スキンブースターに使われるヒアルロン酸は何が違うのか

この分野でもっとも信頼できる設計は、同じ人の顔の左右を分けて、片側には製品 · 反対側には生理食塩水を入れ、患者にも評価者にもどちらかわからないようにすることです。その試験があります。

Duteil L ら、Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology 2023;16(2):29 — 無作為割付 · 二重盲検 · プラセボ対照 · ハーフフェイス、30名登録 · 28名完了（平均57 ± 7歳）。非架橋ヒアルロン酸10 mg/mLの製剤を21日間隔で3回、32Gの針で片側の顔に1セッションあたり3 mLずつ。反対側は生理食塩水。

評価者が改善と判定した割合が82%対0%だということが、この試験でもっとも目を引く数字です。同じ顔、同じ人、同じ施術回数なのに片側だけが良くなったという意味だからです。

架橋製品で行われた資料もあります。Gubanova EI ら、Journal of Drugs in Dermatology 2015;14(3):288は、安定化ヒアルロン酸ゲルと生理食塩水を同じ人の両手に分けて入れ（30名、平均53歳、3回）、12か月まで追跡し、改善が12か月の時点まで維持されました（p<0.05）。有害事象はいずれも軽度でした。

ヒアルロン酸はもともと水に溶ける長い鎖です。そのままでは体に入れてもすぐに広がって消えてしまいます。ですから鎖どうしに橋を架けて網のように編み、ゲルにすること、それが架橋です。

もっとも広く使われる架橋剤はBDDE（1,4-butanediol diglycidyl ether）です。反応はこうです — 塩基性の条件でBDDEの両端のエポキシド基が、ヒアルロン酸の鎖でもっとも近づきやすい一級アルコールと反応してエーテル結合をつくります。

ここで重要な点が一つあります。架橋はヒアルロン酸のグリコシド結合には触れません。 ですから体がヒアルロン酸を分解する本来の経路（HYAL1 · HYAL2の酵素、フリーラジカルによる酸化）がそのまま生きています。 架橋されたゲルも結局は体が分解します — ただ、より遅く分解されるだけです。

架橋度という数字

架橋度（MoD, degree of modification）は、ヒアルロン酸の二糖単位に対するBDDE残基の比率です。400 MHzの核磁気共鳴（NMR）で測定します。

架橋度を5%から20%に上げると弾性率が比例して上がり、水を含んで膨らむ度合いは減ります。 架橋されていない線状のヒアルロン酸は膨らみません。— Pluda S ら、Gels 2023;9(9):733

架橋度の数字は同じ論文の中でのみ互いに比較できます。 同じ製品でも測定法によって値が変わります — Restylaneの架橋度は、ある資料では3%、別の資料では1.1%と報告されています。互いに異なる論文の数字を一つの表に並べて置いてはいけません。

Faivre J ら、Aesthetic Surgery Journal 2024;44(6):NP402は、市販のヒアルロン酸製品16種を同じ条件で測定しました。同じ論文の中の値なので互いに比較できます。

表を見ると架橋度と硬さは並んで進みません。 Restylaneは架橋度が1.1%ともっとも低いのに硬さは792 Paでもっとも高く、Beloteroは架橋度4.7%なのに硬さが44 Paでもっとも低いのです。どれだけ架橋したかよりも、どういう方式でゲルをつくったかが物性を決めます。

同じ論文の著者らはこう記しました — “Manufacturing technology was the most important factor influencing the reversibility of the product.” ヒアルロン酸の濃度、鎖の長さ、架橋度は、それぞれ単独では明確な相関を示しませんでした。

この部分は診察室でよく誤解が生じるところなので、正確に書きます。

スキンブースターとして売られている製品のかなりの部分が架橋製品です。

• Restylane Skinbooster Vital — 製造社に関係する著者らが学術誌への書簡で直接確認した通り、架橋された小粒子の高分子量ヒアルロン酸（SB-NASHA技術）です。
• Juvéderm Volite（VYC-12） — Vycross架橋の製品です。
• 一方、Profhilo · M-HA10 · Redensity 1などは非架橋（あるいは化学的な架橋剤なしに熱で安定化した）製剤です。

そして韓国国内の規制でも分かれません。医療機器として許可を受けたスキンブースターは、フィラーとまったく同じ4等級です。等級は架橋かどうかではなく、体の中に入れて留まらせるという危害度で定められるからです。

“スキンブースター”は規制の上に存在する分類ではなく、市場で使われる言葉です。 欧州の医療機器規則と米国FDAも、この製品群を別個のカテゴリーとして置かず、いずれもClass IIIに分類します。

実測は通念と反対の方向にも出ます

Finke A ら、Plastic and Aesthetic Research 2024が三つの製品を同じ条件で比較しました。

非架橋の製剤のほうが硬く、より長く持ちこたえました。 つまり“架橋＝硬くて長持ち、非架橋＝薄くてすぐ消える”という図式は、製品によっては成り立ちません。架橋かどうかは、製品を選ぶ基準として使うにはあまりに粗い物差しです。

同じ製品でも入れる深さが変われば結果が変わります。 これを同じ患者で確認した研究があります。

Kim J、Archives of Aesthetic Plastic Surgery 2014;20(2):97 — 150名 · 合計1,000回の注入（平均51.2歳）、安定化ヒアルロン酸の製剤。真皮の中（約1 mmの深さ、1回0.001 cc）に入れた場合と、同じ患者に1年後にカニューレで皮下に入れた場合を比較しました。

真皮への注入の4週後の結果です。

著者の結論は明確です — 真皮に入れた場合は皮膚の肌理と厚さがともに変わり、皮下に入れた場合は体積を置き換えただけで肌理は改善しませんでした。

ですからスキンブースターは“何を入れるか”と同じくらい“どこにどれだけずつ分けて入れるか”が結果を決める施術です。同じ製品でも結果が変わるという意味であり、逆に言えば設計する余地が大きいという意味でもあります。

硬さによって入れる層を変えるのが一般的な推奨です — 硬さの高い製品は深い脂肪層 · 骨膜の上、中間のものは深部真皮、低い製品は真皮の中。ただしこれは文献レビューの推奨であって、層ごとに無作為に割り付けて比較した試験の結果ではありません。

ヒアルロン酸の製剤には、他の系列にない性質が一つあります。ヒアルロニダーゼという酵素で溶かして元に戻せるということです。ポリカプロラクトンやカルシウムハイドロキシアパタイトのような系列は、酵素で直ちに取り除くことができません。

これは安全の上で大きな意味があります。結果が気に入らないときだけでなく、血管が詰まるまれな緊急の状況で使える手段があるという意味だからです。

どれだけよく溶けるかは製品ごとに異なります。先のFaivre 2024が同じ条件（遺伝子組換えヒトヒアルロニダーゼ150 U/mL、5分ごとに投与、硬さが30 Pa以下に落ちたら終了）で測定した値です。

もっともよく溶ける製品ともっとも溶けない製品の間に9.5倍の差がありました。ところがその順序が架橋度の順序と一致しません — 硬さがもっとも高いRestylaneの系列（792–807 Pa）が200 µLで溶けた一方、硬さが220 PaのVolbellaは300 µLを必要としました。

実務の上で重要なのはこれです — どの製品を入れたかを記録しておけば、元に戻さなければならないときにどれだけ必要かを見当づけられます。 私たちが施術の前に製品と用量を一緒に確認して差し上げる理由の一つです。

血管閉塞の緊急プロトコルでよく引用される“1,500単位 · 高用量パルス”は専門家の経験と合意に基づいたガイドラインであり、ガイドラインの著者ら自身が“there are no standard concentrations or doses described in the literature”と記しました。それでもヒアルロン酸に関連した閉塞でヒアルロニダーゼを使用したときの部分的または完全な回復は84.2%と報告されており、5日を超えて遅れると永久的な損傷と相関していました。異常を感じたらすぐにご連絡いただくことがもっとも重要です。

架橋製品について“架橋剤が体に残らないのか”という質問を受けます。実際に測定した資料があります。

Fidalgo J ら、Medical Devices (Auckland) 2018;11:367 — オートクレーブ処理したヒアルロン酸のハイドロゲル8種を液体クロマトグラフィー-質量分析で測定した結果、残留BDDEは1 ppb未満から2.46 ppbでした。ppbはppmの1,000分の1です。

業界で通用している管理基準は2 ppm未満です。上の測定値はその基準の1,000分の1の水準にあります。

反応が終わった後、BDDEは四つの状態で存在します — 両端とも結合したもの、片端だけ結合したもの、水と反応して不活性化されたもの、未反応のまま残ったもの。このうち加水分解されたBDDEは、市販製品の濃度よりはるかに高い濃度でも毒性と遺伝毒性が確認されていません。 代謝産物である1,4-ブタンジオールとグリセロールも、マウスの無毒性量がそれぞれ100 mg/kg/日、2,000 mg/kg/日と報告されています。

参考までに知っておかれるとよいことが一つ — “2 ppm”という数字は毒性学的に計算された閾値ではなく、当時の検出限界であった値が規制の審査を経るなかで固まったものです。原文献がそう記しています。いまの分析技術はそれよりはるかに低い濃度まで測ります。

確認されたこと

• スキンブースターは、プラセボと分けた二重盲検試験で効果が確認されました — 水分+35%対−10%、弾力−27%、評価者による改善の判定82%対0%（p<0.001）。
• 架橋は鎖を編む化学反応であり、体の分解経路はそのまま生きています。
• 架橋度と硬さは並んで進みません — 製造技術が物性を決めます。
• スキンブースターとして売られている製品のかなりの部分が架橋製品であり、韓国国内ではフィラーと同じ4等級として管理されます。
• どの層に入れるかが結果を変えます — 真皮に入れれば肌理と厚さが変わり、皮下に入れれば体積だけが置き換わります（150名、1,000回の注入）。
• 元に戻せます — ただし必要な酵素量は製品ごとに9.5倍まで差が出ます。
• 残留する架橋剤は実測でppbの単位でした — 管理基準の1,000分の1の水準。

まだ確認されていないこと

• 非架橋の製剤がヒトの皮膚でコラーゲンを増やすという組織検査の資料は、私たちは見つけられませんでした。いま引用されている“ヒアルロン酸がコラーゲンをつくる”の元の資料（11名、4週 · 13週の組織検査、P<.05）は架橋ヒアルロン酸で行われた研究であり、機序はゲルが真皮を物理的に引き伸ばして線維芽細胞を刺激したことでした。
• “3〜4週間隔で3回”という回数は、各研究が採用したプロトコルから来た数字です。他のスケジュールと無作為に分けて比較した試験は確認できませんでした。製品ごとの推奨も4週間隔で2回、1か月間隔で2回、4週間隔で3回とまちまちです。
• “非架橋は数日から数週間で消える”という記述は文献によく出てきますが、引用の出典が付いていない場合が多いです。実際の観察資料としては、超音波で3週目に検出されなかったという報告（15名）があり、その時点でも真皮の厚さの増加は維持されていました。

診察室で私たちが申し上げることは短いです — 架橋か非架橋かで選ばず、どの層に何をどれだけずつ入れるかを一緒に定めるほうがよいです。 その決定に必要な数字は上にすべて書いておきました。

ブースターとフィラーがどう違うのかは フィラーとブースターは何が違うのかに、回数と持続期間は 何回受ければよく、どれくらいもちますかに、さらに書いておきました。

この記事は大邱ミソ医院院長李致学が作成 · 監修しました。本文に引用した研究は設計と規模、そして著者が明らかにした限界を併せて記しており、資料を見つけられなかった項目は見つけられなかったと記しました。