Qué tiene de distinto el ácido hialurónico que se usa en los skin boosters

El diseño más fiable en este campo es dividir el lado izquierdo y el derecho de la cara de la misma persona, poner el producto en un lado y suero fisiológico en el otro, y mantener tanto a la paciente como al evaluador ciegos a cuál es cuál. Ese ensayo existe.

Duteil L et al., Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology 2023;16(2):29 — aleatorizado · a doble ciego · controlado con placebo · de hemicara, 30 incluidas · 28 completaron (edad media 57 ± 7 años). Un preparado de ácido hialurónico no reticulado a 10 mg/mL, 3 sesiones separadas 21 días, 3 mL por sesión en un lado de la cara con aguja de 32G. Suero fisiológico en el otro lado.

Que la proporción valorada como mejorada por los evaluadores fuera del 82% frente al 0% es la cifra que más destaca en este ensayo. Porque significa que en la misma cara, la misma persona, el mismo número de sesiones, solo un lado mejoró.

También hay datos obtenidos con un producto reticulado. Gubanova EI et al., Journal of Drugs in Dermatology 2015;14(3):288 puso un gel de ácido hialurónico estabilizado y suero fisiológico en las dos manos de la misma persona (30 personas, edad media 53 años, 3 sesiones) y las siguió hasta los 12 meses, y la mejoría se mantuvo hasta el punto de los 12 meses (p<0.05). Los acontecimientos adversos fueron todos leves.

El ácido hialurónico es originalmente una cadena larga que se disuelve en agua. Tal cual, se dispersa y desaparece enseguida aunque se ponga en el cuerpo. Por eso se tienden puentes entre las cadenas para entretejerlas como una red y formar un gel: eso es la reticulación.

El agente reticulante más usado es el BDDE (1,4-butanediol diglycidyl ether). La reacción es esta — en condiciones básicas, los grupos epóxido de los dos extremos del BDDE reaccionan con el alcohol primario más accesible de la cadena de ácido hialurónico y forman un enlace éter.

Aquí hay un punto importante. La reticulación no toca los enlaces glucosídicos del ácido hialurónico. Por eso las vías originales por las que el cuerpo degrada el ácido hialurónico (las enzimas HYAL1 · HYAL2, la oxidación por radicales libres) siguen plenamente vivas. Un gel reticulado también acaba siendo degradado por el cuerpo — solo que se degrada más despacio.

La cifra llamada grado de modificación

El grado de modificación (MoD, degree of modification) es la proporción de restos de BDDE respecto a las unidades disacáridas de ácido hialurónico. Se mide por resonancia magnética nuclear (RMN) de 400 MHz.

Subir el grado de modificación del 5% al 20% eleva proporcionalmente el módulo elástico y reduce el grado en que capta agua y se hincha. El ácido hialurónico lineal que no ha sido reticulado no se hincha. — Pluda S et al., Gels 2023;9(9):733

Las cifras de grado de modificación solo pueden compararse entre sí dentro del mismo artículo. Incluso para el mismo producto el valor cambia con el método de medición — el grado de modificación de Restylane se comunica como 3% en una fuente y como 1.1% en otra. No deben ponerse en una misma tabla cifras procedentes de artículos distintos.

Faivre J et al., Aesthetic Surgery Journal 2024;44(6):NP402 midió 16 productos comerciales de ácido hialurónico en las mismas condiciones. Al ser valores de dentro del mismo artículo, pueden compararse entre sí.

Al mirar la tabla, el grado de modificación y la firmeza no van a la par. Restylane tiene el grado de modificación más bajo, 1.1%, pero la firmeza más alta, 792 Pa, y Belotero tiene un grado de modificación del 4.7% pero la firmeza más baja, 44 Pa. Lo que determina las propiedades físicas no es cuánta reticulación se hizo, sino con qué método se fabricó el gel.

Los autores del mismo artículo escribieron esto — “Manufacturing technology was the most important factor influencing the reversibility of the product.” La concentración de ácido hialurónico, la longitud de las cadenas y el grado de modificación no mostraron cada uno por su cuenta ninguna correlación clara.

Este es un punto en el que a menudo surgen malentendidos en la consulta, así que lo expondremos con precisión.

Buena parte de los productos que se venden como skin boosters son productos reticulados.

• Restylane Skinbooster Vital — según confirmaron directamente autores vinculados al fabricante en una carta a una revista, es un ácido hialurónico reticulado de partícula pequeña y alto peso molecular (tecnología SB-NASHA).
• Juvéderm Volite (VYC-12) — es un producto reticulado con Vycross.
• En cambio, productos como Profhilo · M-HA10 · Redensity 1 son no reticulados (o estabilizados por calor sin agente reticulante químico).

Y tampoco se separan en la regulación coreana. Un skin booster autorizado como producto sanitario es de clase 4, exactamente igual que un relleno. Esto es así porque la clase se fija no por si está reticulado, sino por el riesgo de ponerlo dentro del cuerpo y dejar que permanezca ahí.

“Skin booster” no es una clasificación que exista en la regulación, sino una palabra que se usa en el mercado. El reglamento europeo de productos sanitarios y la FDA de Estados Unidos tampoco dan a este grupo de productos una categoría propia y los clasifican todos como Class III.

Las mediciones salen incluso en la dirección contraria a la idea recibida

Finke A et al., Plastic and Aesthetic Research 2024 comparó tres productos en las mismas condiciones.

El preparado no reticulado fue más firme y aguantó más tiempo. Es decir, el esquema de “reticulado = firme y duradero, no reticulado = fluido y que desaparece enseguida” no se sostiene según el producto. Que algo esté reticulado o no es una vara de medir demasiado tosca para usarla como criterio de elección de un producto.

Aun con el mismo producto, si cambia la profundidad a la que se pone, cambia el resultado. Hay un estudio que verificó esto en las mismas pacientes.

Kim J, Archives of Aesthetic Plastic Surgery 2014;20(2):97 — 150 personas · 1,000 inyecciones en total (edad media 51.2 años), un preparado de ácido hialurónico estabilizado. Comparó el caso de ponerlo dentro de la dermis (a una profundidad de unos 1 mm, 0.001 cc por inyección) con el caso de ponerlo por vía subcutánea con cánula en las mismas pacientes un año después.

Estos son los resultados 4 semanas después de la inyección intradérmica.

La conclusión del autor es clara — donde se puso en la dermis, la textura y el grosor de la piel cambiaron a la vez, y donde se puso por vía subcutánea se limitó a sustituir volumen y la textura no mejoró.

Así que un skin booster es un procedimiento cuyo resultado lo determina tanto “dónde y en qué cantidades se reparte” como “qué se pone”. Significa que el resultado puede diferir con el mismo producto y, dicho al revés, significa también que hay mucho margen para diseñar.

Variar la capa según la firmeza es la recomendación general — los productos de firmeza alta a la capa grasa profunda · sobre el periostio, los intermedios a la dermis profunda y los de firmeza baja dentro de la dermis. Ahora bien, esta es la recomendación de una revisión y no el resultado de un ensayo que asignara al azar a las personas por capas para comparar.

Los preparados de ácido hialurónico tienen una propiedad que no tienen las demás familias. Es que pueden disolverse y revertirse con una enzima llamada hialuronidasa. Familias como la policaprolactona o la hidroxiapatita cálcica no pueden retirarse de inmediato con una enzima.

Esto tiene mucho peso para la seguridad. Porque significa que no solo cuando el resultado no gusta, sino también en la rara urgencia de un vaso obstruido, hay un medio disponible.

Lo bien que se disuelve difiere de un producto a otro. Estos son los valores medidos por Faivre 2024, ya citado, en las mismas condiciones (hialuronidasa humana recombinante 150 U/mL, administrada cada 5 minutos, deteniéndose cuando la firmeza cayera a 30 Pa o menos).

Entre el producto que se disolvió con más facilidad y el que se disolvió con menos había una diferencia de 9.5 veces. Y ese orden no coincide con el orden del grado de modificación — los productos Restylane, con la firmeza más alta (792–807 Pa), se disolvieron con 200 µL, mientras que Volbella, con una firmeza de 220 Pa, necesitó 300 µL.

Lo que importa en la práctica es esto — si se tiene registro de qué producto se puso, puede estimarse cuánto hará falta cuando haya que revertirlo. Es una de las razones por las que comprobamos con usted el producto y la dosis antes del procedimiento.

La pauta de “1,500 unidades · pulsos de dosis alta” que se cita habitualmente en los protocolos de urgencia por oclusión vascular es una guía basada en la experiencia y el consenso de expertos, y los propios autores de la guía escribieron que “no hay concentraciones ni dosis estándar descritas en la literatura”. Aun así, se comunica una recuperación parcial o completa en el 84.2% de las oclusiones relacionadas con ácido hialurónico en las que se usó hialuronidasa, y un retraso superior a 5 días se correlacionó con daño permanente. Si nota que algo va mal, ponerse en contacto con nosotros de inmediato es lo más importante.

Sobre los productos reticulados nos preguntan si el agente reticulante no se queda en el cuerpo. Hay datos de medición real.

Fidalgo J et al., Medical Devices (Auckland) 2018;11:367 — al medir 8 hidrogeles de ácido hialurónico autoclavados por cromatografía líquida-espectrometría de masas, el BDDE residual fue de menos de 1 ppb a 2.46 ppb. Un ppb es la milésima parte de un ppm.

La norma de control vigente en el sector es menos de 2 ppm. Los valores medidos anteriores están en la milésima parte de esa norma.

Una vez terminada la reacción, el BDDE existe en cuatro estados — unido por los dos extremos, unido solo por uno, inactivado al reaccionar con agua y sin reaccionar. De estos, el BDDE hidrolizado no ha mostrado toxicidad ni genotoxicidad ni siquiera a concentraciones muy superiores a las de los productos comerciales. De sus metabolitos, el 1,4-butanodiol y el glicerol, se comunican niveles sin efecto adverso observado en ratones de 100 mg/kg/día y 2,000 mg/kg/día respectivamente.

Una cosa que conviene saber como referencia — la cifra de “2 ppm” no es un umbral calculado toxicológicamente, sino un valor que era el límite de detección de entonces, que se consolidó al pasar por la evaluación regulatoria. Así lo dice la literatura original. La técnica analítica de hoy mide hasta concentraciones muy inferiores a esa.

Lo verificado

• Los skin boosters tienen un efecto verificado en un ensayo a doble ciego repartido frente a un placebo — hidratación +35% frente a −10%, elasticidad −27%, valoración de mejoría por el evaluador 82% frente a 0% (p<0.001).
• La reticulación es una reacción química que entreteje las cadenas, y las vías del cuerpo para degradarlas siguen plenamente vivas.
• El grado de modificación y la firmeza no van a la par — la tecnología de fabricación determina las propiedades físicas.
• Buena parte de los productos que se venden como skin boosters son productos reticulados, y en Corea se gestionan como clase 4, igual que los rellenos.
• En qué capa se pone cambia el resultado — puesto en la dermis, cambian la textura y el grosor; puesto por vía subcutánea, solo se sustituye volumen (150 personas, 1,000 inyecciones).
• Se puede revertir — pero la cantidad de enzima necesaria difiere entre productos hasta 9.5 veces.
• El agente reticulante residual estaba en ppb al medirlo — la milésima parte de la norma de control.

Lo que aún no está verificado

• Datos de biopsia que muestren que un preparado no reticulado aumenta el colágeno en la piel humana no los hemos encontrado. La fuente original que hoy se cita para “el ácido hialurónico fabrica colágeno” (11 personas, biopsias a las 4 semanas · 13 semanas, P<.05) es un estudio realizado con ácido hialurónico reticulado, y el mecanismo fue que el gel estiró físicamente la dermis y estimuló los fibroblastos.
• La pauta de “3 sesiones a intervalos de 3 a 4 semanas” es un número que viene del protocolo que adoptó cada estudio. Un ensayo que repartiera a las personas al azar para compararlo con otro calendario no hemos podido verificarlo. Las recomendaciones por producto también son dispares — 2 sesiones separadas 4 semanas, 2 sesiones separadas 1 mes, 3 sesiones separadas 4 semanas.
• La afirmación “lo no reticulado desaparece en unos días o unas semanas” aparece a menudo en la literatura, pero en muchos casos sin fuente adjunta. Los datos observacionales reales son un informe (15 personas) de que no era detectable por ecografía en la semana 3, y en ese momento el aumento del grosor de la dermis seguía manteniéndose.

Lo que decimos en la consulta es breve — en lugar de elegir por reticulado o no reticulado, es mejor decidir juntos en qué capa poner qué y en qué cantidades. Las cifras necesarias para esa decisión están todas escritas arriba.

En qué se diferencian los bioestimuladores y los rellenos está escrito con más detalle en En qué se diferencian los rellenos y los bioestimuladores, y el número de sesiones y cuánto duran en ¿Cuántas sesiones necesito y cuánto dura?.

Este artículo ha sido redactado y revisado por el Dr. Lee Chi-Hak, director médico de la Clínica Miso de Daegu, Corea del Sur. De los estudios citados en el texto hemos anotado a la vez el diseño, el tamaño y las limitaciones declaradas por los propios autores, y los apartados de los que no hemos encontrado datos figuran como no encontrados.