Axit hyaluronic dùng trong skin booster khác ở chỗ nào

Trong lĩnh vực này, thiết kế đáng tin cậy nhất là chia hai bên trái phải trên khuôn mặt của cùng một người, một bên đưa sản phẩm vào · bên kia đưa nước muối sinh lý vào, và cả bệnh nhân lẫn người đánh giá đều không biết bên nào là bên nào. Thử nghiệm đó có tồn tại.

Duteil L và cs., Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology 2023;16(2):29 — ngẫu nhiên · mù đôi · có đối chứng giả dược · nửa mặt, 30 người đăng ký · 28 người hoàn thành (trung bình 57 ± 7 tuổi). Chế phẩm axit hyaluronic không gắn kết chéo 10 mg/mL được tiêm 3 lần cách nhau 21 ngày bằng kim 32G vào một bên mặt, mỗi lần 3 mL. Bên kia là nước muối sinh lý.

Việc tỷ lệ được người đánh giá xác định là có cải thiện là 82% so với 0% là con số nổi bật nhất trong thử nghiệm này. Bởi vì nó có nghĩa là cùng một khuôn mặt, cùng một người, cùng một số lần thủ thuật, mà chỉ một bên tốt lên.

Cũng có dữ liệu được thực hiện với sản phẩm gắn kết chéo. Gubanova EI và cs., Journal of Drugs in Dermatology 2015;14(3):288 đã đưa gel axit hyaluronic ổn định hóa và nước muối sinh lý chia cho hai bàn tay của cùng một người (30 người, trung bình 53 tuổi, 3 lần) và theo dõi đến 12 tháng, và cải thiện được duy trì đến thời điểm 12 tháng (p<0.05). Các tác dụng ngoại ý đều nhẹ.

Axit hyaluronic vốn là một chuỗi dài tan trong nước. Để nguyên như vậy mà đưa vào cơ thể thì nó sẽ nhanh chóng khuếch tán và biến mất. Vì vậy người ta bắc cầu giữa các chuỗi để đan chúng lại như một tấm lưới và tạo thành gel, đó chính là gắn kết chéo.

Chất gắn kết chéo được dùng rộng rãi nhất là BDDE (1,4-butanediol diglycidyl ether). Phản ứng diễn ra như sau — trong điều kiện kiềm, nhóm epoxide ở hai đầu BDDE phản ứng với alcohol bậc một dễ tiếp cận nhất trên chuỗi axit hyaluronic để tạo ra liên kết ete.

Ở đây có một điểm quan trọng. Gắn kết chéo không đụng đến liên kết glycoside của axit hyaluronic. Vì vậy con đường phân hủy axit hyaluronic vốn có của cơ thể (enzym HYAL1 · HYAL2, oxy hóa gốc tự do) vẫn còn nguyên vẹn. Gel đã gắn kết chéo rốt cuộc cũng được cơ thể phân hủy — chỉ là phân hủy chậm hơn mà thôi.

Con số mang tên độ biến đổi

Độ biến đổi (MoD, degree of modification) là tỷ lệ gốc BDDE so với đơn vị disaccharide của axit hyaluronic. Nó được đo bằng cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 400 MHz.

Nâng độ biến đổi từ 5% lên 20% thì mô đun đàn hồi tăng theo tỷ lệ, còn mức độ ngậm nước và phồng lên thì giảm đi. Axit hyaluronic dạng thẳng chưa gắn kết chéo thì không phồng lên. — Pluda S và cs., Gels 2023;9(9):733

Các con số về độ biến đổi chỉ có thể so sánh với nhau trong cùng một bài báo. Cùng một sản phẩm nhưng giá trị vẫn đổi tùy phương pháp đo — độ biến đổi của Restylane được báo cáo là 3% ở một tài liệu và 1.1% ở tài liệu khác. Không được đặt các con số từ những bài báo khác nhau cạnh nhau trong một bảng.

Faivre J và cs., Aesthetic Surgery Journal 2024;44(6):NP402 đã đo 16 loại sản phẩm axit hyaluronic thương mại trong cùng một điều kiện. Vì là các giá trị trong cùng một bài báo nên chúng có thể so sánh với nhau.

Nhìn vào bảng thì thấy độ biến đổi và độ cứng không đi song song với nhau. Restylane có độ biến đổi thấp nhất là 1.1% nhưng độ cứng lại cao nhất với 792 Pa, còn Belotero có độ biến đổi 4.7% nhưng độ cứng lại thấp nhất với 44 Pa. Cái quyết định tính chất vật lý không phải là đã gắn kết chéo bao nhiêu mà là đã tạo gel bằng cách nào.

Các tác giả của cùng bài báo đó đã viết như sau — “Manufacturing technology was the most important factor influencing the reversibility of the product.” Nồng độ axit hyaluronic, chiều dài chuỗi và độ biến đổi thì mỗi thứ đứng riêng đều không cho thấy tương quan rõ ràng.

Phần này là chỗ hay phát sinh hiểu lầm trong phòng khám nên chúng tôi xin ghi thật chính xác.

Khá nhiều sản phẩm được bán dưới danh nghĩa skin booster là sản phẩm gắn kết chéo.

• Restylane Skinbooster Vital — theo đúng xác nhận trực tiếp của các tác giả liên quan đến nhà sản xuất trong một thư gửi tạp chí, đây là axit hyaluronic hạt nhỏ, khối lượng phân tử cao đã gắn kết chéo (công nghệ SB-NASHA).
• Juvéderm Volite (VYC-12) — đây là sản phẩm gắn kết chéo Vycross.
• Ngược lại, những sản phẩm như Profhilo · M-HA10 · Redensity 1 là chế phẩm không gắn kết chéo (hoặc được ổn định hóa bằng nhiệt mà không dùng chất gắn kết chéo hóa học).

Và trong quy định trong nước chúng cũng không được phân định. Skin booster được cấp phép là thiết bị y tế thì cũng là hạng 4 y hệt filler. Bởi vì phân hạng được định không phải theo việc có gắn kết chéo hay không mà theo mức nguy hại của việc đưa vào cơ thể và để nó lưu lại.

“Skin booster” không phải là một phân loại tồn tại trong quy định mà là từ được dùng trên thị trường. Quy định về thiết bị y tế của châu Âu và FDA Hoa Kỳ cũng không đặt nhóm sản phẩm này thành một hạng mục riêng mà xếp tất cả vào Class III.

Giá trị đo thực tế cũng cho ra theo hướng ngược với quan niệm thông thường

Finke A và cs., Plastic and Aesthetic Research 2024 đã so sánh ba sản phẩm trong cùng một điều kiện.

Chế phẩm không gắn kết chéo lại cứng hơn và trụ được lâu hơn. Nghĩa là sơ đồ “gắn kết chéo = cứng và lâu, không gắn kết chéo = loãng và biến mất nhanh” không thành lập tùy theo từng sản phẩm. Việc có gắn kết chéo hay không là thước đo quá thô để dùng làm tiêu chí chọn sản phẩm.

Cùng một sản phẩm nhưng đổi độ sâu đưa vào thì kết quả cũng đổi. Có một nghiên cứu đã xác minh điều này trên cùng những bệnh nhân.

Kim J, Archives of Aesthetic Plastic Surgery 2014;20(2):97 — 150 người · tổng cộng 1,000 lần tiêm (trung bình 51.2 tuổi), chế phẩm axit hyaluronic ổn định hóa. Nghiên cứu so sánh trường hợp đưa vào trong lớp bì (độ sâu khoảng 1 mm, mỗi lần 0.001 cc) với trường hợp 1 năm sau đưa vào dưới da bằng cannula ở chính những bệnh nhân đó.

Đây là kết quả 4 tuần sau khi tiêm trong lớp bì.

Kết luận của tác giả rất rõ ràng — trường hợp đưa vào lớp bì thì kết cấu và độ dày của da cùng thay đổi, còn trường hợp đưa vào dưới da thì chỉ thay thế thể tích chứ kết cấu không cải thiện.

Vì vậy skin booster là thủ thuật mà kết quả được định đoạt bởi “đưa vào đâu, chia ra bao nhiêu” ngang với “đưa cái gì vào”. Nghĩa là cùng một sản phẩm mà kết quả vẫn khác nhau, và nói ngược lại thì cũng có nghĩa là còn nhiều dư địa để thiết kế.

Thay đổi lớp đưa vào tùy theo độ cứng là khuyến nghị thông thường — sản phẩm độ cứng cao thì vào lớp mỡ sâu · trên màng xương, loại trung bình thì vào lớp bì sâu, loại thấp thì vào trong lớp bì. Có điều đây là khuyến nghị của một bài tổng quan chứ không phải kết quả của thử nghiệm phân nhóm ngẫu nhiên theo lớp để so sánh.

Các chế phẩm axit hyaluronic có một tính chất mà các nhóm khác không có. Đó là có thể hòa tan để đảo ngược bằng một enzym mang tên hyaluronidase. Những nhóm như polycaprolactone hay calcium hydroxylapatite thì không thể loại bỏ tức thì bằng enzym.

Điều này có ý nghĩa lớn về mặt an toàn. Bởi vì nó có nghĩa là không chỉ khi bạn không hài lòng với kết quả, mà ngay cả trong tình huống cấp cứu hiếm gặp là tắc mạch cũng có một phương tiện để dùng.

Hòa tan tốt đến đâu thì khác nhau theo từng sản phẩm. Đây là các giá trị mà Faivre 2024 nói ở trên đã đo trong cùng một điều kiện (hyaluronidase người tái tổ hợp 150 U/mL, dùng mỗi 5 phút, dừng khi độ cứng rơi xuống 30 Pa hoặc thấp hơn).

Giữa sản phẩm hòa tan dễ nhất và sản phẩm hòa tan khó nhất có chênh lệch 9.5 lần. Thế nhưng thứ tự đó lại không trùng với thứ tự độ biến đổi — nhóm Restylane có độ cứng cao nhất (792–807 Pa) thì tan với 200 µL, trong khi Volbella có độ cứng 220 Pa lại cần đến 300 µL.

Điều quan trọng về mặt thực hành là thế này — nếu ghi lại đã đưa sản phẩm nào vào thì khi phải đảo ngược bạn có thể ước lượng được cần bao nhiêu. Đó là một trong những lý do chúng tôi cùng bạn xác nhận sản phẩm và liều lượng trước khi làm thủ thuật.

Phác đồ “1,500 đơn vị · xung liều cao” thường được trích dẫn trong quy trình cấp cứu tắc mạch là hướng dẫn dựa trên kinh nghiệm và đồng thuận của chuyên gia, và chính các tác giả hướng dẫn đã ghi rằng “không có nồng độ hay liều chuẩn nào được mô tả trong y văn”. Dù vậy, ở các trường hợp tắc mạch liên quan đến axit hyaluronic có dùng hyaluronidase thì hồi phục một phần hoặc hoàn toàn được báo cáo là 84.2%, và chậm trễ quá 5 ngày thì có tương quan với tổn thương vĩnh viễn. Nếu bạn cảm thấy có gì bất thường thì việc liên hệ ngay với chúng tôi là điều quan trọng nhất.

Về các sản phẩm gắn kết chéo, chúng tôi nhận được câu hỏi “chất gắn kết chéo có còn lại trong cơ thể không”. Có dữ liệu đã đo thực tế.

Fidalgo J và cs., Medical Devices (Auckland) 2018;11:367 — khi đo 8 loại hydrogel axit hyaluronic đã hấp tiệt trùng bằng sắc ký lỏng ghép khối phổ, BDDE tồn dư là từ dưới 1 ppb đến 2.46 ppb. ppb là một phần 1,000 của ppm.

Tiêu chuẩn quản lý thông dụng trong ngành là dưới 2 ppm. Các giá trị đo ở trên nằm ở mức một phần 1,000 của tiêu chuẩn đó.

Sau khi phản ứng kết thúc, BDDE tồn tại ở bốn trạng thái — loại gắn ở cả hai đầu, loại chỉ gắn một đầu, loại phản ứng với nước và bị bất hoạt, và loại còn lại ở trạng thái chưa phản ứng. Trong số đó, BDDE đã thủy phân thì ngay cả ở nồng độ cao hơn nhiều so với nồng độ trong sản phẩm thương mại cũng chưa xác minh được độc tính và độc tính di truyền. Các chất chuyển hóa là 1,4-butanediol và glycerol cũng được báo cáo có mức không gây tác dụng bất lợi ở chuột nhắt lần lượt là 100 mg/kg/ngày và 2,000 mg/kg/ngày.

Một điều nên biết để tham khảo — con số “2 ppm” không phải là ngưỡng được tính toán về mặt độc chất học mà là giá trị vốn là giới hạn phát hiện khi đó rồi đông cứng lại khi đi qua thẩm định của cơ quan quản lý. Chính tài liệu gốc ghi như vậy. Kỹ thuật phân tích hiện nay đo được đến những nồng độ thấp hơn thế rất nhiều.

Cái đã xác minh được

• Skin booster đã được xác minh là có hiệu quả trong thử nghiệm mù đôi chia ra so với giả dược — độ ẩm +35% so với −10%, độ đàn hồi −27%, đánh giá cải thiện của người đánh giá 82% so với 0% (p<0.001).
• Gắn kết chéo là phản ứng hóa học đan các chuỗi lại, và con đường phân hủy của cơ thể vẫn còn nguyên vẹn.
• Độ biến đổi và độ cứng không đi song song với nhau — công nghệ sản xuất định đoạt tính chất vật lý.
• Khá nhiều sản phẩm được bán dưới danh nghĩa skin booster là sản phẩm gắn kết chéo, và tại Hàn Quốc chúng được quản lý cùng hạng 4 như filler.
• Đưa vào lớp nào thì làm đổi kết quả — đưa vào lớp bì thì kết cấu và độ dày thay đổi, đưa vào dưới da thì chỉ thay thế thể tích (150 người, 1,000 lần tiêm).
• Có thể đảo ngược được — có điều lượng enzym cần dùng chênh nhau đến 9.5 lần giữa các sản phẩm.
• Chất gắn kết chéo tồn dư khi đo thực tế là ở đơn vị ppb — mức một phần 1,000 của tiêu chuẩn quản lý.

Cái chưa xác minh được

• Dữ liệu sinh thiết cho thấy chế phẩm không gắn kết chéo làm tăng collagen trong da người thì chúng tôi không tìm thấy. Tài liệu gốc hiện đang được trích dẫn cho câu “axit hyaluronic tạo ra collagen” (11 người, sinh thiết ở 4 tuần · 13 tuần, P<.05) là nghiên cứu được thực hiện với axit hyaluronic gắn kết chéo, và cơ chế là gel kéo giãn lớp bì về mặt vật lý và kích thích nguyên bào sợi.
• Số lần “3 lần cách nhau 3~4 tuần” là con số đến từ phác đồ mà mỗi nghiên cứu áp dụng. Thử nghiệm chia ngẫu nhiên để so sánh với lịch khác thì chúng tôi chưa xác minh được. Khuyến nghị theo từng sản phẩm cũng mỗi nơi một khác — 2 lần cách nhau 4 tuần, 2 lần cách nhau 1 tháng, 3 lần cách nhau 4 tuần.
• Câu “loại không gắn kết chéo thì vài ngày đến vài tuần là biến mất” xuất hiện thường xuyên trong y văn nhưng nhiều trường hợp không kèm theo nguồn trích dẫn. Dữ liệu quan sát thực tế thì có một báo cáo (15 người) rằng đến tuần thứ 3 không còn phát hiện được trên siêu âm, và ngay ở thời điểm đó mức tăng độ dày lớp bì vẫn được duy trì.

Điều chúng tôi nói với bạn trong phòng khám thì ngắn thôi — xin bạn đừng chọn theo gắn kết chéo hay không gắn kết chéo, mà hãy cùng chúng tôi quyết định đưa cái gì vào lớp nào với lượng bao nhiêu thì tốt hơn. Những con số cần cho quyết định đó chúng tôi đã ghi hết ở trên.

Booster và filler khác nhau thế nào thì chúng tôi đã ghi thêm ở Filler và booster khác nhau ở chỗ nào, còn số lần và thời gian duy trì thì ở Phải làm mấy lần và giữ được bao lâu.

Bài viết này do Bác sĩ Lee Chi-Hak, giám đốc y khoa Phòng khám Miso tại Daegu, Hàn Quốc biên soạn và rà soát. Các nghiên cứu được trích dẫn trong bài đều được ghi kèm cả thiết kế, quy mô lẫn giới hạn mà chính tác giả đã nêu, và những mục chúng tôi không tìm được tài liệu thì được ghi là không tìm được.