ヒアルロニダーゼ — 何を戻すことができ、何を戻せないのか

韓国で使われているヒアルロニダーゼ製剤はすべて1,500 IU 規格です。2024年7月に遺伝子組換え製品が韓国で初めて品目許可を受け、動物由来と組換えという選択肢が韓国国内にも生まれました。

承認された効能効果に“フィラー溶解”がありません。 韓国のラベルの文言は“皮下注射や筋肉注射、局所麻酔剤および皮下注入時の浸透力の増加”と“組織内に過剰に存在する体液および血液の再吸収の促進”の二つです。フィラーを溶かす目的はここに入っていません。したがって美容目的の使用はすべて承認事項の外(適応外)です。 英国 · 米国 · EU も同じです。英国の合意指針はこの事実を同意手続きの一部として患者に告知せよと明示していますが、韓国にこれに相当する明文の指針を私どもは見つけられませんでした。

韓国のラベルの用法用量は1,500 IU を注射用水または生理食塩注射液 1 mL に溶かすという一行だけです。後で見る部位別 · 状況別の用量は、すべてこのラベルの外でつくられた数字です。

この表で大切なのは右の欄です。“溶けない”という言葉の根拠が実際の実験なのか、機序から下した推論なのかが系統ごとに違います。

ヒアルロニダーゼはヒアルロン酸の特定の結合だけを切ります。ですからポリカプロラクトン · ポリ乳酸 · ポリヌクレオチド · 無細胞真皮に作用する理由がありません。この推論は正しい可能性が非常に高いです。 ただ私どもはそれを直接試験した文献を見つけられなかったので、“実験で確認された”とは書きませんでした。

CaHA だけは例外 — 失敗した実験があります

CaHA についてだけは“溶けない”が推論ではありません。献体の顔面動脈に CaHA を注入したあと、チオ硫酸ナトリウムを三つの濃度で、そしてヒアルロニダーゼ 300 IU を併用して24時間浸けておいた実験で、すべての条件で動脈内の CaHA がそのまま残っていました。 著者らの文はこうです — “CaHA フィラーの動脈内投与によって生じた有害事象には、いまだ適切な解毒剤がない。”

ブタを用いた別の前臨床でも、チオ硫酸ナトリウムによる分解の徴候は試験管内でも生体内でも観察されず、作用は分解ではなく散らすことと一致していました。さらに処置部位に壊死と出血が生じ、著者らが使用の障害として記しています。ただし“チオ硫酸ナトリウムが CaHA を溶かした”と報告した研究も別にあり、この部分はまだ議論が続いています。

正確な言い方はこうです。 結節のように組織のなかで固まった CaHA に何かを試みる余地は残っていますが、血管が詰まった状況では現在通用する薬がありません。 ですから CaHA 系については“溶けない”よりも“うまくいかなかったときは時間と物理的処置だけ”が患者さんにとって正確な情報です。非ヒアルロン酸製剤について文献が示す代替手段は病変内ステロイド、5-FU、切開 · 摘出ですが、いずれも瘢痕を残しうる処置です。

“ヒアルロン酸だから溶ける”まではその通りです。ところがどれだけ速く、どれだけの量が必要かは製品ごとに大きく違います。 16製品を同じ条件(37度、5分ごとに同じ量の酵素を追加)で最後まで分解させた実測資料があります。

著者らの結論は“架橋の有無よりも製造技術が最も重要な因子”でした。実際、安定化された非架橋製剤が架橋製品二種類より硬く、酵素により長く耐えたという実測も別にあります — 弾性率 523 Pa 対 376 Pa · 158 Pa、抵抗時間 39.2分 対 14.6分 · 21.8分。

ですから“5 units でヒアルロン酸 0.1 mL を溶かす”という換算式はそのまま使いにくいものです。 最も広く引用される数字で、元の指針自体が“文献上のばらつきが大きい”という但し書きを付けているのですが、上の実測が示した12.5倍の差と正面からぶつかります。ある国際合意指針は端的に“文献に標準濃度も標準用量も記述されていない”と明示的に宣言しました。

もう一つ — “単位(unit)”は製品間で等価ではありません。 海外文献が扱う製品にはバイアルあたり 150 U のものも 1,500 IU のものもあります。単位は質量ではなく力価分析法で定義されるので、海外論文の“300 units”を韓国の 1,500 IU 製品にそのまま移してはいけません。

同じ総量でも分けて入れるほうが速かったのです。 最も抵抗の大きい製剤に酵素を5分間隔で五回に分けて入れたとき90%が分解されるまで26.2分かかり、同じ総量を一度に入れたときは46.9分かかりました — 43% の短縮です。動物由来の酵素で三回に分けて入れた場合も、120分時点の分解率が90.7%対77.2%で上回りました。

機序が明らかになっています。 酵素の分解速度は投与後5分以内に頂点を打ち、そのあと落ちて60分が過ぎると無視できる水準になります。著者らは酵素が次第に不活性化するためと見ています。言い換えると一度に注いだ酵素のかなりの部分は、仕事をする前に死にます。 “なぜ一度に全部溶かさないのか”という問いに答えられる唯一の実測根拠です。

著者らが述べた臨床的含意は“少量に分けて総量を減らせば、副作用を減らしながら最適な分解範囲を保てる”でした。ただしこの資料は実験室条件であり、ヒトで同じ比率の利得が出るということはまだ確認されていません。

フィラーが血管を詰まらせたとき“ヒアルロニダーゼを大量に”は広く行き渡った原則です。ところがこの原則の出発点になった文献は著者一人の2年分の臨床経験をまとめた症例シリーズであって、無作為割付試験ではありません。著者本人が“最適なパラメータを定めるにはさらなる研究が必要だ”と書いています。

そのあとに出たシステマティックレビューとパイロットメタ分析(15研究 · 患者223名)はこうなりました。

この結果から“低用量のほうが良い”と言うことはできません。 有意ではないからです。しかし“高用量のほうが良いという根拠もない”とは言えます。いまこの分野で確かなのは早く始めることであって、多く入れることではありません。

超音波で見ながら入れると用量が大きく減ります

超音波で詰まった場所を確認して入れた例を集めたメタ分析(4研究 · 55名)で完全回復94.6%が出ました。見ずに広く浸す方式は約77.8%でした。より目を引くのは用量です — 同じ国際指針が引用した超音波ガイド下の実使用量は平均 35–60 unitsですが、同じ文書が勧める慣行的な方式は1,500 unitsです。

二つの数字を割ると25倍から43倍の差です。つまり高用量プロトコルは“どこにあるか分からないから全部浸す”の別の言い方かもしれません。ただし超音波ガイドの資料は4研究55名とまだ小さく、著者らも検出力のより高い研究が必要だと書いています。

アレルギー反応は報告された範囲で0.05–0.7%、ある国際指針は約0.1%とまとめています。この数字には軽い局所反応と遅発反応が一緒に入っており、即時型アナフィラキシーはそれよりずっと低いです — 美容領域で報告されたものは症例報告三件(患者四名)がすべてです。もちろんこれは過少報告のためかもしれません。

むしろ高い数字は別のところにありました。 国際指針がまとめたところでは生理食塩水に入っている保存剤ベンジルアルコールのアレルギー率が1.3%で、酵素そのもの(約0.1%)より10倍以上高いのです。 つまりこれまで“ヒアルロニダーゼアレルギー”として報告されたもののうち相当数が保存剤への反応だった可能性があります。何で溶いて使うかが実際の危険を左右しうるのに、この点はほとんど議論されていません。

ハチ · スズメバチに刺されてひどい反応を経験したことのある方は、必ずお知らせください。 ハチ毒にもヒアルロニダーゼが含まれており交差反応が知られていて、国際指針はこの既往を相対的禁忌としています。そのほかACE阻害薬やβ遮断薬を服用している場合、遺伝性血管性浮腫がある場合も重症反応の危険群に分類されます。

組換え酵素に反応する抗体を一般人口の約5%が持っているという資料がありますが、それによる有害事象の報告はまだありません。動物由来と組換えのどちらがよく溶かすかは実験室研究どうしで結果が食い違い、結論が出ていません。

この項目は根拠が分かれるのではなく指針どうしが正面からぶつかります。 隠さずそのまま書きます。

実際の慣行も分かれています。施術者264名のアンケートでまったくしない29% · 常にする25% · 既往に応じてときどきする38% でしたが、興味深いことに合意パネルに属する専門家ほど行っていませんでした(ときどき20% 対 一般施術者65%)。

韓国では特に曖昧な点があります。 韓国のラベルは“望ましい”と書かれているのに、最新の国際合意は“妥当でない”と言います。そして前に見たとおり韓国ではこの施術自体がすでに承認事項の外なので、ラベルの文言をそのまま守る義務があるのかも明らかではありません。ただし問題が起きたときにラベルの文言は残ります。私どもはこの緊張を隠さず、既往の問診を先に行い、危険群では計画を変える側を選びます。

よく“溶かして2週間後に入れ直す”と言われます。この2週間が何なのかが、カウンセリングでほとんどいつも曖昧にされます。

酵素が残っているからではありません。 国際指針の記述では48時間で活性が残らなくなり、そのあとに架橋ヒアルロン酸を入れても溶けません。では2週間は何かというと — 腫れが引いて結果を予測できるようになるまで待つ時間です。つまり薬物動態上の必須待機時間ではなく、観察の都合による慣行です。

結節を扱うときの再施術間隔も慣行が分かれます — 同じアンケートで1–2週間が56%、24–48時間が34%でした。二倍以上違う慣行が根拠なく併存しています。私どもはこの項目の一次文献を探そうとしましたが原文に到達できず、そのため“確認できた数字”としては提示しません。

ここも定まっていません。体積の減少は投与後の最初の1時間に最も大きく起こり、酵素活性は約6時間続くのですが、広く使われている指針は48時間後に評価せよと言います。一方、ひと塊に固まった製剤は完全に片づくまで24時間かかることもあります。

“いつ判定するのか”が定まっていないことは実務で危険です。 まだ溶けきっていないと判断して追加し続けることになるからです。私どもはその日のうちに終わらせようとせず、間隔を置いてもう一度見る側を基本とします — 前に見たとおり、分けて入れるほうが実測でも速かったのです。

この記事が残したい一行。 “戻すことができる”という言葉はヒアルロン酸系にだけ当てはまり、そのなかでも製品によって必要なものが大きく違います。そして戻せない系統を選ぶときは、その事実を前もって知っておくことが施術設計の一部であるべきです。戻せないというのは“永久的”という意味ではなく、“うまくいかなかったときは時間と物理的処置だけ”という意味です。

この記事は大邱ミソ医院院長李治学が作成 · 監修しました。本文に引用した研究は設計と規模、そして著者が明らかにした限界を併せて記しており、資料を見つけられなかった項目は見つけられなかったと記しました。