Hyaluronidase — đảo ngược được những gì và không đảo ngược được những gì

Các chế phẩm hyaluronidase dùng ở Hàn Quốc đều là quy cách 1,500 IU. Tháng 7 năm 2024, một sản phẩm tái tổ hợp gen lần đầu được cấp đăng ký lưu hành trong nước, nên ở Hàn Quốc cũng đã có hai lựa chọn: nguồn động vật và tái tổ hợp.

Trong chỉ định được đăng ký không có “làm tan filler”. Câu chữ trên nhãn ở Hàn Quốc có hai điều: “tăng khả năng thấm khi tiêm dưới da hoặc tiêm bắp, khi dùng thuốc tê tại chỗ và khi truyền dưới da” và “thúc đẩy tái hấp thu dịch và máu tồn tại quá mức trong mô”. Mục đích làm tan filler không nằm trong đó. Do vậy mọi việc dùng cho mục đích thẩm mỹ đều nằm ngoài nội dung đăng ký (ngoài nhãn). Anh · Mỹ · EU cũng vậy. Hướng dẫn đồng thuận của Anh ghi rõ phải thông báo sự thật này cho người bệnh như một phần của quy trình đồng thuận, còn ở Hàn Quốc thì chúng tôi không tìm được hướng dẫn thành văn tương ứng.

Liều dùng và cách dùng trên nhãn ở Hàn Quốc chỉ có một dòng: hòa 1,500 IU vào 1 mL nước cất pha tiêm hoặc dung dịch tiêm natri clorid sinh lý. Các liều theo vùng · theo tình huống mà ta sẽ xem ở phần sau đều là những con số được tạo ra bên ngoài cái nhãn này.

Điều quan trọng trong bảng này là cột bên phải. Căn cứ của câu “không tan” là thí nghiệm thật hay là suy luận rút ra từ cơ chế — điều đó khác nhau tùy từng nhóm.

Hyaluronidase chỉ cắt một loại liên kết nhất định của axit hyaluronic. Vì thế nó không có lý do gì để tác động lên polycaprolacton · axit polylactic · polynucleotide · nền bì mất tế bào. Suy luận này có khả năng đúng rất cao. Tuy vậy chúng tôi không tìm được tài liệu thử nghiệm trực tiếp điều đó, nên chúng tôi đã không viết là “đã được xác nhận bằng thí nghiệm”.

CaHA là ngoại lệ — có những thí nghiệm thất bại

Riêng với CaHA thì “không tan” không phải suy luận. Trong thí nghiệm tiêm CaHA vào động mạch mặt tử thi rồi ngâm 24 giờ với natri thiosulfat ở ba nồng độ, và phối hợp thêm 300 IU hyaluronidase, ở mọi điều kiện CaHA vẫn còn nguyên trong lòng động mạch. Câu của các tác giả là thế này — “các biến cố bất lợi do đưa filler CaHA vào trong lòng động mạch vẫn còn thiếu một thuốc giải phù hợp.”

Ở một nghiên cứu tiền lâm sàng khác trên lợn, dấu hiệu phân giải do natri thiosulfat cũng không quan sát được cả trong ống nghiệm lẫn trên cơ thể sống, và tác dụng phù hợp với việc làm phân tán chứ không phải phân giải. Hơn nữa vùng được xử trí xuất hiện hoại tử và chảy máu nên các tác giả ghi đó là trở ngại cho việc sử dụng. Tuy vậy cũng có nghiên cứu riêng báo cáo rằng “natri thiosulfat đã làm tan CaHA”, nên phần này vẫn đang tranh luận.

Phát biểu chính xác là thế này. Với CaHA tụ thành khối trong mô như nốt thì vẫn còn chỗ để thử một điều gì đó, nhưng trong tình huống mạch máu bị tắc thì hiện chưa có thuốc nào có tác dụng. Vì vậy với nhóm CaHA, thông tin chính xác cho người bệnh không phải là “không tan” mà là “nếu có sự cố thì chỉ còn thời gian và các can thiệp cơ học”. Với các chế phẩm không phải axit hyaluronic, những phương án mà tài liệu đưa ra là tiêm steroid nội tổn thương, 5-FU, rạch · lấy bỏ, và tất cả đều là những can thiệp có thể để lại sẹo.

Nói đến mức “là axit hyaluronic nên tan được” thì đúng. Nhưng tan nhanh đến đâu và cần bao nhiêu thì khác nhau rất nhiều tùy sản phẩm. Có số liệu đo thực tế trên 16 sản phẩm được phân giải đến cùng trong cùng một điều kiện (37 độ, cứ 5 phút thêm cùng một lượng enzyme).

Kết luận của các tác giả là “công nghệ sản xuất là yếu tố quan trọng hơn cả, hơn cả việc có liên kết chéo hay không”. Trên thực tế còn có số liệu đo riêng cho thấy một chế phẩm không liên kết chéo đã được làm ổn định lại cứng hơn hai sản phẩm liên kết chéo và trụ với enzyme lâu hơn — mô đun đàn hồi 523 Pa so với 376 Pa · 158 Pa, thời gian kháng 39.2 phút so với 14.6 phút · 21.8 phút.

Vì vậy công thức quy đổi “5 units làm tan 0.1 mL axit hyaluronic” khó dùng nguyên như thế. Đây là con số được trích dẫn rộng rãi hơn cả và bản thân hướng dẫn gốc cũng kèm chú thích “trong y văn có sai khác lớn”, nhưng nó đụng thẳng vào mức chênh 12.5 lần mà số liệu đo ở trên cho thấy. Một hướng dẫn đồng thuận quốc tế thậm chí tuyên bố rõ ràng rằng “y văn không mô tả nồng độ chuẩn hay liều chuẩn nào cả”.

Thêm một điều — “đơn vị (unit)” không tương đương giữa các sản phẩm. Sản phẩm mà y văn nước ngoài dùng có loại 150 U một lọ, có loại 1,500 IU. Đơn vị được định nghĩa bằng phương pháp phân tích hoạt lực chứ không phải bằng khối lượng, nên không được bê nguyên “300 units” trong bài báo nước ngoài sang sản phẩm 1,500 IU ở Hàn Quốc.

Cùng một tổng lượng thì chia nhỏ ra mà tiêm lại nhanh hơn. Khi chia enzyme thành năm lần cách nhau 5 phút tiêm vào chế phẩm kháng mạnh hơn cả, phân giải 90% mất 26.2 phút, còn khi tiêm cùng tổng lượng đó một lần thì mất 46.9 phút — tức rút ngắn 43%. Trường hợp chia làm ba lần với enzyme nguồn động vật cũng vượt lên với tỷ lệ phân giải ở mốc 120 phút là 90.7% so với 77.2%.

Cơ chế đã được làm rõ. Tốc độ phân giải của enzyme đạt đỉnh trong vòng 5 phút sau khi đưa vào, rồi giảm xuống và sau 60 phút thì còn ở mức không đáng kể. Các tác giả cho rằng đó là do enzyme dần mất hoạt tính. Nói cách khác, một phần đáng kể lượng enzyme đổ vào một lần đã chết trước khi kịp làm việc. Đây là căn cứ đo đạc thực tế trả lời được câu hỏi “sao không làm tan hết trong một lần”.

Hàm ý lâm sàng mà các tác giả nêu ra là “chia thành các liều nhỏ để giảm tổng lượng thì có thể giảm tác dụng không mong muốn mà vẫn giữ được khoảng phân giải tối ưu”. Tuy vậy số liệu này là điều kiện phòng thí nghiệm, và việc trên người có được lợi ích cùng tỷ lệ như vậy hay không thì vẫn chưa được xác nhận.

Khi filler làm tắc mạch máu thì “dùng hyaluronidase liều lớn” là nguyên tắc phổ biến. Nhưng tài liệu làm điểm xuất phát cho nguyên tắc này là một loạt ca tổng kết kinh nghiệm lâm sàng hai năm của một tác giả chứ không phải thử nghiệm phân nhóm ngẫu nhiên. Chính tác giả đã viết rằng “cần thêm nghiên cứu để xác định các thông số tối ưu”.

Tổng quan hệ thống và phân tích gộp thí điểm (15 nghiên cứu · 223 người bệnh) ra sau đó cho kết quả thế này.

Với kết quả này không thể nói rằng “liều thấp thì hơn”. Vì nó không có ý nghĩa thống kê. Nhưng có thể nói rằng “cũng không có căn cứ cho việc liều cao thì hơn”. Điều chắc chắn trong lĩnh vực này lúc này là bắt đầu sớm, chứ không phải đưa vào nhiều.

Nhìn bằng siêu âm rồi tiêm thì liều giảm rất nhiều

Phân tích gộp gom các trường hợp xác định chỗ tắc bằng siêu âm rồi mới tiêm (4 nghiên cứu · 55 người) cho hồi phục hoàn toàn 94.6%. Cách thấm rộng mà không nhìn thì khoảng 77.8%. Điều đáng chú ý hơn là liều — lượng dùng thực tế dưới hướng dẫn siêu âm mà chính hướng dẫn quốc tế đó trích dẫn là trung bình 35–60 units, trong khi cách làm theo thói quen mà cùng văn bản đó khuyến nghị là 1,500 units.

Chia hai con số cho nhau thì được mức chênh từ 25 đến 43 lần. Tức phác đồ liều cao có thể là một cách nói khác của “không biết nó ở đâu nên thấm hết”. Tuy vậy số liệu dưới hướng dẫn siêu âm mới có 4 nghiên cứu với 55 người nên còn nhỏ, và chính các tác giả cũng viết rằng cần những nghiên cứu có lực thống kê cao hơn.

Phản ứng dị ứng theo phạm vi được báo cáo là 0.05–0.7%, một hướng dẫn quốc tế tổng kết là khoảng 0.1%. Con số này gộp cả phản ứng tại chỗ nhẹ và phản ứng muộn, còn phản vệ kiểu tức thì thì thấp hơn nhiều — trong lĩnh vực thẩm mỹ, tất cả những gì được báo cáo là ba báo cáo ca (bốn người bệnh). Dĩ nhiên điều này có thể là do báo cáo dưới mức thực tế.

Con số cao hơn lại nằm ở chỗ khác. Theo tổng kết của hướng dẫn quốc tế, tỷ lệ dị ứng với benzyl alcohol, chất bảo quản có trong dung dịch natri clorid sinh lý, là 1.3%, cao hơn 10 lần trở lên so với bản thân enzyme (khoảng 0.1%). Nghĩa là trong số những gì từ trước tới nay được báo cáo là “dị ứng hyaluronidase”, có khả năng một phần đáng kể là phản ứng với chất bảo quản. Dùng gì để hòa thuốc có thể chi phối nguy cơ thực tế, nhưng điểm này gần như không được bàn tới.

Nếu quý vị từng bị ong mật · ong bắp cày đốt và có phản ứng nặng, xin nhất định cho chúng tôi biết. Nọc ong cũng chứa hyaluronidase nên phản ứng chéo đã được biết đến, và hướng dẫn quốc tế xếp tiền sử này vào chống chỉ định tương đối. Ngoài ra, người đang dùng thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc chẹn beta, người có phù mạch di truyền cũng được xếp vào nhóm nguy cơ phản ứng nặng.

Có tài liệu cho rằng khoảng 5% dân số chung mang kháng thể phản ứng với enzyme tái tổ hợp, nhưng chưa có báo cáo về biến cố bất lợi do điều đó. Còn giữa nguồn động vật và tái tổ hợp thì bên nào làm tan tốt hơn vẫn chưa có kết luận vì các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cho kết quả trái ngược nhau.

Mục này không phải là căn cứ chia rẽ mà là các hướng dẫn đụng thẳng vào nhau. Chúng tôi ghi lại nguyên như vậy, không giấu.

Thực hành trên thực tế cũng chia rẽ. Trong khảo sát 264 người làm thủ thuật, hoàn toàn không làm 29% · luôn làm 25% · thỉnh thoảng làm tùy bệnh sử 38%, và điều thú vị là chuyên gia thuộc hội đồng đồng thuận lại càng ít làm hơn (thỉnh thoảng 20% so với 65% ở người làm thủ thuật nói chung).

Ở Hàn Quốc có một điểm đặc biệt mập mờ. Nhãn trong nước viết là “nên làm”, còn đồng thuận quốc tế mới nhất thì nói là “không hợp lý”. Và như đã thấy ở trên, ngay bản thân thủ thuật này ở Hàn Quốc đã nằm ngoài nội dung đăng ký, nên cũng không rõ có nghĩa vụ phải làm theo đúng câu chữ của nhãn hay không. Có điều khi xảy ra chuyện thì câu chữ của nhãn vẫn còn đó. Chúng tôi không giấu sự căng thẳng này, và chọn cách hỏi bệnh sử trước rồi thay đổi kế hoạch ở nhóm nguy cơ.

Người ta hay nói “làm tan rồi 2 tuần sau tiêm lại”. Hai tuần đó là gì thì gần như luôn bị nói lướt qua trong tư vấn.

Không phải vì enzyme còn sót lại. Theo mô tả của hướng dẫn quốc tế, sau 48 giờ thì không còn hoạt tính, nên sau đó có đưa axit hyaluronic liên kết chéo vào cũng không bị tan. Vậy 2 tuần là gì — đó là khoảng thời gian chờ cho sưng rút xuống để có thể dự đoán được kết quả. Tức là thói quen cho tiện quan sát chứ không phải thời gian chờ bắt buộc về dược động học.

Khoảng cách giữa các lần làm lại khi xử trí nốt cũng có thói quen khác nhau — trong cùng khảo sát đó, 1–2 tuần chiếm 56%, 24–48 giờ chiếm 34%. Hai thói quen chênh nhau hơn hai lần cùng tồn tại mà không có căn cứ. Chúng tôi đã cố tìm tài liệu gốc cho mục này nhưng không tới được nguyên bản, nên không trình bày đây như “con số đã xác minh”.

Chỗ này cũng chưa được ấn định. Thể tích giảm mạnh hơn cả trong giờ đầu tiên sau khi đưa vào và hoạt tính enzyme kéo dài khoảng 6 giờ, nhưng hướng dẫn được dùng rộng rãi lại nói hãy thẩm định sau 48 giờ. Mặt khác, chế phẩm tụ thành một khối có khi mất 24 giờ mới được dọn hết.

Việc “bao giờ thì kết luận” chưa được ấn định là điều nguy hiểm trong thực hành. Vì người ta sẽ nghĩ là chưa tan hết rồi cứ thế thêm vào. Chúng tôi lấy làm nguyên tắc là không cố kết thúc trong ngày, mà để cách quãng rồi xem lại — như đã thấy ở trên, chia nhỏ ra tiêm cũng nhanh hơn trong số liệu đo thực tế.

Một dòng mà bài này muốn để lại. Câu “có thể đảo ngược” chỉ đúng với nhóm axit hyaluronic, và ngay trong nhóm đó thì thứ cần dùng cũng khác nhau rất nhiều tùy sản phẩm. Và khi chọn một nhóm không đảo ngược được thì biết trước điều đó phải là một phần của việc thiết kế thủ thuật. Không đảo ngược được không có nghĩa là “còn mãi”, mà có nghĩa là “nếu có sự cố thì chỉ còn thời gian và các can thiệp cơ học”.

Bài viết này do Bác sĩ Lee Chi-Hak, giám đốc y khoa Phòng khám Miso tại Daegu, Hàn Quốc biên soạn và rà soát. Các nghiên cứu được trích dẫn trong bài đều được ghi kèm cả thiết kế, quy mô lẫn giới hạn mà chính tác giả đã nêu, và những mục chúng tôi không tìm được tài liệu thì được ghi là không tìm được.