透明质酸酶 — 什么能逆转，什么不能逆转

韩国国内使用的透明质酸酶制剂全部是1,500 IU 规格。2024 年 7 月，基因重组产品在韩国国内首次取得品目许可，于是动物来源与重组这两个选项在韩国也都有了。

获批的功能效果里没有“溶解填充剂”。韩国说明书上的措辞是“皮下注射或肌肉注射、局部麻醉剂及皮下注入时增加渗透力”与“促进组织内过量存在的体液及血液的再吸收”两条。溶解填充剂这个目的并不在里面。因此，以美容为目的的使用全部在批准事项之外(超说明书使用)。英国 · 美国 · 欧盟也一样。英国的共识指南明确写着要把这一事实作为知情同意程序的一部分告知患者，而在韩国，与之相当的明文指南我们没有找到。

韩国说明书上的用法用量只有把 1,500 IU 溶于 1 mL 注射用水或生理盐水注射液这么一行。后面会看到的按部位 · 按情况的用量，全都是在这份说明书之外产生的数字。

这张表里重要的是右边一栏。“不会溶”这句话的依据究竟是真的实验，还是看着机理作出的推论，每一类都不一样。

透明质酸酶只切断透明质酸的特定键。所以它没有理由对聚己内酯 · 聚乳酸 · 多核苷酸 · 脱细胞真皮起作用。这个推论正确的可能性非常高。只是我们没有找到直接做过这项试验的文献，所以没有写成“已经由实验确认”。

CaHA 是例外 — 这里有失败的实验

唯独 CaHA 的“不会溶”不是推论。在尸体面动脉里注入 CaHA 之后，用三种浓度的硫代硫酸钠，并且合用透明质酸酶 300 IU浸泡 24 小时的实验中，在所有条件下动脉里的 CaHA 都原样留着。作者们的原句是这样的 — “由 CaHA 填充剂的动脉内给药所引起的不良事件，至今仍缺乏合适的解毒剂。”

在以猪进行的另一项临床前研究中，也无论在试管里还是在活体内都没有观察到硫代硫酸钠导致分解的迹象，其作用与其说是分解，不如说与把它打散相符。而且处置部位出现了坏死与出血，作者们把这一点写成了使用上的障碍。不过另外也有报告说“硫代硫酸钠溶解了 CaHA”，这一部分目前仍有争议。

准确的说法是这样的。对于像结节那样在组织里结成一团的 CaHA，还留有可以尝试些什么的余地，但在血管被堵住的情况下，目前没有管用的药。所以对 CaHA 这一类来说，比起“不会溶”，“一旦出事就只有时间和物理处置”才是对患者更准确的信息。对于非透明质酸类制剂，文献提出的替代方案是病灶内类固醇、5-FU、切开 · 取出，而这些全都是可能留下瘢痕的处置。

“是透明质酸所以会溶”这一句为止是对的。可是要多快、需要多少，各个产品之间差别很大。有一份把 16 个产品放在同样条件下(37 度，每 5 分钟加入同量的酶)分解到底的实测资料。

作者们的结论是“比起有没有交联，制造工艺才是最重要的因素”。实际上另外还有一份实测显示，经过稳定化的非交联制剂比两种交联产品更硬，也更能扛住酶 — 弹性模量 523 Pa 对 376 Pa · 158 Pa，抵抗时间 39.2 分钟对 14.6 分钟 · 21.8 分钟。

所以“5 units 可以溶解 0.1 mL 透明质酸”这条换算式很难直接照用。它是被引用得最多的数字，而原指南本身就加了“文献上的差异很大”这句附注，它与上面实测显示的 12.5 倍差距正面冲突。有一份国际共识指南干脆明确宣告“文献中并没有记载标准浓度或标准剂量”。

还有一点 — “单位(unit)”在产品之间并不等价。海外文献所用的产品，有的每瓶 150 U，也有的是 1,500 IU。单位不是按质量而是按效价分析法定义的，所以不能把海外论文里的“300 units”直接搬到韩国的 1,500 IU 产品上。

即使总量相同，分开来打更快。在抵抗最强的剂型上间隔 5 分钟分五次加入酶时，分解到 90% 用了26.2 分钟，同样的总量一次加入时用了46.9 分钟 — 缩短了 43%。用动物来源的酶分三次加入的情况，在 120 分钟时点的分解率也以 90.7% 对 77.2% 领先。

机理是清楚的。酶的分解速度在给药后 5 分钟以内达到顶点，之后就往下掉，过了 60 分钟就低到可以忽略。作者们认为这是因为酶会逐渐失活。换句话说，一次倒进去的酶，其中相当一部分还没干活就死了。这是能回答“为什么不一次全部溶掉”这个问题的唯一实测依据。

作者们写明的临床含义是“用小剂量分次以减少总量，可以在减少副作用的同时维持最佳分解范围”。不过这份资料是实验室条件，在人身上是否会得到同样比例的好处，目前还没有得到确认。

填充剂堵住血管时“大量使用透明质酸酶”是流传很广的原则。可是成为这个原则起点的那份文献，是把一位作者两年间临床经验整理出来的病例系列，并不是随机分配试验。作者本人也写下了“要确定最佳参数还需要更多研究”。

后来出现的系统综述与试点荟萃分析(15 项研究 · 223 名患者)结果是这样的。

凭这个结果不能说“低剂量更好”。因为没有统计学意义。但是“也没有依据说高剂量更好”这句话是可以说的。目前在这个领域确定的是尽早开始，而不是打得多。

在超声引导下注射，用量会大幅下降

把用超声确认了堵塞位置再打的情况汇总起来的荟萃分析(4 项研究 · 55 人)得出了完全恢复 94.6%。不看而大范围浸润的方式约为 77.8%。更显眼的是用量 — 同一份国际指南引用的超声引导下实际用量是平均 35–60 units，而同一份文件所建议的惯例做法是1,500 units。

把两个数字相除，差距是25 倍到 43 倍。也就是说，高剂量方案可能只是“不知道它在哪里，所以全都浸一遍”的另一种说法。不过超声引导的资料只有 4 项研究 55 人，还很小，作者们也写下了需要检验效能更高的研究。

过敏反应按报告的范围是0.05–0.7%，有一份国际指南归纳为约 0.1%。这个数字里同时包含了轻微的局部反应和迟发反应，速发型过敏性休克比这要低得多 — 在美容领域被报告的只有三篇病例报告(四名患者)而已。当然，这也可能是因为报告不足。

反而更高的数字在别的地方。按国际指南整理的内容，生理盐水中所含防腐剂苯甲醇的过敏率为 1.3%，比酶本身(约 0.1%)高出 10 倍以上。也就是说，迄今为止被报告为“透明质酸酶过敏”的当中，相当一部分有可能是对防腐剂的反应。用什么来溶解使用可能左右着实际风险，而这一点几乎没有被讨论过。

曾经被蜜蜂 · 胡蜂蜇过并出现严重反应的人，请务必告诉我们。蜂毒里也含有透明质酸酶，已知会有交叉反应，国际指南把这种病史列为相对禁忌。除此之外，正在服用 ACE 抑制剂或 β 受体阻滞剂的人、有遗传性血管性水肿的人，也被归为重症反应的高危人群。

有资料显示一般人群中约 5% 带有对重组酶起反应的抗体，但由此引起的不良反应目前还没有报告。动物来源与重组哪一边溶得更好，实验室研究之间结果不一致，还没有结论。

这一项不是依据有分歧，而是指南之间正面冲突。我们不遮掩，原样写下来。

实际做法也是分裂的。在 264 名操作者的问卷中，完全不做 29% · 一直做 25% · 视病史偶尔做 38%，而有意思的是属于共识专家组的专家做得更少(偶尔做 20% 对一般操作者 65%)。

在韩国有一个特别含糊的地方。韩国说明书写的是“为宜”，而最新的国际共识说“不合理”。而且如前面所看到的，在韩国这项操作本身就已经在批准事项之外，所以是否有义务照着说明书的措辞去做，也并不清楚。不过一旦出了问题，说明书上的措辞是会留下来的。我们不遮掩这份张力，选择的是先做病史问诊，对高危人群另行安排方案这一边。

常听到“溶完两周之后再打”。这两周究竟是什么，在面诊里几乎总是被含糊过去。

并不是因为酶还留着。按国际指南的表述，48 小时以后就不会有活性残留，在那之后打进去的交联透明质酸也不会被溶掉。那么两周是什么 — 是等到肿胀消下去、结果能够被预测为止的等待时间。也就是说，它不是药代动力学上必须的等待时间，而是便于观察的惯例。

处理结节时再次操作的间隔，做法也不一致 — 在同一份问卷中，1–2 周占 56%，24–48 小时占 34%。相差两倍以上的做法在没有依据的情况下并存着。我们试着去找这一项的一次文献，但没有拿到原文，所以不把它作为“已确认的数字”提出。

这里也没有定论。体积减少在给药后的第一个小时里发生得最多，酶活性持续约 6 小时，而流传很广的指南却说要在48 小时后评价。另一方面，结成一整块的剂型有时要 24 小时才完全整理干净。

“什么时候判定”没有定论，在实务上是危险的。因为会判断为还没溶够而不停地追加。我们把不打算当天结束、而是隔一段时间再看作为基本做法 — 如前面所看到的，分次打进去在实测中也更快。

这篇文章想留下的一句话。“可以逆转”这句话只适用于透明质酸这一类，而且即使在这一类里面，不同产品所需要的东西也差别很大。而且，在选择不能逆转的类别时，事先知道这件事本身就应该是治疗设计的一部分。不能逆转并不等于“永久”，而是“一旦出事就只有时间和物理处置”的意思。

本文由大邱美笑医院院长李治学撰写 · 审阅。正文中引用的研究，我们把设计与规模、以及作者自己写明的局限一并写了出来，没能找到资料的项目，就写成没能找到。