La hialuronidasa — qué se puede revertir y qué no

Los preparados de hialuronidasa que se usan en Corea son todos de 1,500 IU. En julio de 2024 un producto recombinante recibió por primera vez en Corea la autorización de producto, de modo que la opción entre origen animal y recombinante existe también aquí.

“Disolver rellenos” no está entre las indicaciones autorizadas. El texto de la etiqueta coreana son dos cosas: “aumento de la penetración en la inyección subcutánea o intramuscular, en anestésicos locales y en la infusión subcutánea” y “favorecer la reabsorción del líquido y la sangre presentes en exceso en el tejido”. La finalidad de disolver un relleno no está ahí dentro. Por tanto, todo uso con fines estéticos queda fuera de la ficha técnica (fuera de indicación). En el Reino Unido · Estados Unidos · la UE ocurre lo mismo. La guía de consenso británica establece que este hecho se comunique al paciente como parte del proceso de consentimiento, pero en Corea no hemos encontrado una guía escrita equivalente.

La posología de la etiqueta coreana es una sola línea: disolver 1,500 IU en 1 mL de agua para inyección o de suero fisiológico inyectable. Las dosis por zona · por situación que veremos más adelante son todas cifras generadas fuera de esa etiqueta.

Lo importante de esta tabla es la columna de la derecha. Si el “no se disuelve” se apoya en un experimento real o en una inferencia hecha a partir del mecanismo cambia de una familia a otra.

La hialuronidasa rompe solo determinados enlaces del ácido hialurónico. Por eso no hay motivo para que actúe sobre la policaprolactona · el poliácido láctico · los polinucleótidos · la dermis acelular. Es muy probable que esta inferencia sea correcta. Ahora bien, nosotros no hemos encontrado literatura que lo haya probado directamente, y por eso no hemos escrito “está confirmado experimentalmente”.

La CaHA es la excepción — hay experimentos que fracasaron

Solo en el caso de la CaHA, el “no se disuelve” no es una inferencia. En un experimento en el que se inyectó CaHA en arterias faciales de cadáver y después se mantuvieron 24 horas sumergidas en tiosulfato sódico a tres concentraciones y en combinación con 300 IU de hialuronidasa, en todas las condiciones la CaHA seguía dentro de la arteria. La frase de los autores es esta: “los efectos adversos causados por la administración intraarterial de rellenos de CaHA siguen sin tener un antídoto adecuado.”

En otro estudio preclínico con cerdos tampoco se observaron indicios de descomposición por tiosulfato sódico ni in vitro ni in vivo, y la acción era compatible no con descomponer sino con dispersar. Además, en la zona tratada aparecieron necrosis y hemorragia, que los autores anotaron como obstáculo para su uso. Ahora bien, hay también un estudio aparte que informó de que “el tiosulfato sódico disolvió la CaHA”, así que esta parte sigue en discusión.

El enunciado exacto es este. Queda margen para intentar algo con la CaHA agrupada dentro del tejido, como en un nódulo, pero en una situación de vaso ocluido no hay ahora mismo ningún fármaco que funcione. Por eso, para la familia de la CaHA la información exacta para el paciente no es “no se disuelve”, sino “si algo sale mal, solo quedan el tiempo y los procedimientos físicos”. Las alternativas que la literatura plantea para los preparados que no son de ácido hialurónico son corticoide intralesional, 5-FU y la incisión · extracción, y todas son intervenciones que pueden dejar cicatriz.

Hasta el “como es ácido hialurónico, se disuelve” es correcto. Pero cuán rápido y cuánta enzima hace falta cambia mucho de un producto a otro. Hay medidas reales en las que 16 productos se descompusieron por completo en las mismas condiciones (37 grados, misma cantidad de enzima añadida cada 5 minutos).

La conclusión de los autores fue que “el factor más importante es la tecnología de fabricación, más que el hecho de estar reticulado”. De hecho, hay medidas aparte según las cuales un preparado no reticulado estabilizado era más firme que dos productos reticulados y aguantó más tiempo frente a la enzima: módulo elástico de 523 Pa frente a 376 Pa · 158 Pa, y tiempo de resistencia de 39.2 minutos frente a 14.6 · 21.8 minutos.

Por eso la equivalencia de que “5 units disuelven 0.1 mL de ácido hialurónico” es difícil de usar tal cual. Es la cifra más citada y la propia guía original la acompaña de la advertencia de que “hay una variación considerable en la literatura”, pero choca de frente con la diferencia de 12.5 veces que mostraron las medidas anteriores. Una guía de consenso internacional llegó a declarar de forma explícita que “en la literatura no está descrita ninguna concentración estándar ni dosis estándar”.

Una cosa más: la “unidad (unit)” no es equivalente entre productos. Entre los productos que usa la literatura extranjera, los hay de 150 U por vial y los hay de 1,500 IU. La unidad no se define por masa sino por un método de análisis de la potencia, así que las “300 units” de un artículo extranjero no se pueden trasladar tal cual a un producto coreano de 1,500 IU.

Con la misma cantidad total, repartirla resultó más rápido. Cuando la enzima se repartió en cinco veces cada 5 minutos sobre la formulación más resistente, tardó 26.2 minutos en descomponerse el 90%, y con la misma cantidad total de una sola vez tardó 46.9 minutos — una reducción del 43%. Con la enzima de origen animal repartida en tres veces, la tasa de descomposición a los 120 minutos también quedó por delante: 90.7% frente a 77.2%.

El mecanismo está descrito. La velocidad de descomposición de la enzima alcanza su pico dentro de los 5 minutos siguientes a la administración y después cae, hasta ser despreciable pasados 60 minutos. Los autores lo atribuyen a que la enzima se va inactivando. Dicho de otro modo, buena parte de la enzima vertida de una sola vez muere antes de trabajar. Es la única base medida que permite responder a la pregunta de “por qué no lo disuelven todo de una vez”.

La implicación clínica que señalaron los autores fue que “repartiendo en dosis pequeñas y reduciendo la cantidad total se puede mantener el rango óptimo de descomposición reduciendo a la vez los efectos secundarios”. Ahora bien, estos datos son de condiciones de laboratorio, y que en personas se obtenga la misma proporción de beneficio todavía no está confirmado.

Cuando un relleno ocluye un vaso, “hialuronidasa en gran cantidad” es un principio muy extendido. Sin embargo, la publicación que sirvió de punto de partida a ese principio es una serie de casos que recoge dos años de experiencia clínica de un solo autor, no un ensayo aleatorizado. El propio autor dejó escrito que “hacen falta más estudios para fijar los parámetros óptimos”.

La revisión sistemática y el metaanálisis piloto (15 estudios · 223 pacientes) que vinieron después salieron así.

Con este resultado no se puede decir que “la dosis baja sea preferible”. Porque no es significativo. Pero sí se puede decir que “tampoco hay base para decir que la dosis alta sea preferible”. Lo que ahora mismo es seguro en este campo es empezar pronto, no poner mucho.

Si se inyecta viendo con ecografía, la dosis baja mucho

En un metaanálisis que reunió los casos en los que se localizó el punto ocluido con ecografía antes de inyectar (4 estudios · 55 personas) salió una recuperación completa del 94.6%. El método de empapar ampliamente sin ver fue de alrededor del 77.8%. Más llamativa aún es la dosis: la dosis realmente usada bajo guía ecográfica que cita esa misma guía internacional es de 35–60 units de media, mientras que el método convencional que ese mismo documento recomienda es de 1,500 units.

Al dividir las dos cifras la diferencia es de 25 a 43 veces. Es decir, el protocolo de dosis alta puede ser otra manera de decir “como no sé dónde está, lo empapo todo”. Ahora bien, los datos de guía ecográfica son todavía pequeños, 4 estudios y 55 personas, y los propios autores escribieron que hacen falta estudios con mayor potencia.

Las reacciones alérgicas están en el rango notificado de 0.05–0.7%, y una guía internacional lo resume en alrededor del 0.1%. Esa cifra incluye juntas las reacciones locales leves y las reacciones tardías, y la anafilaxia inmediata es bastante más baja — lo notificado en el ámbito estético son tres informes de casos (cuatro pacientes) en total. Por supuesto, esto puede deberse a la infranotificación.

La cifra más alta estaba en realidad en otro sitio. Según lo que resume la guía internacional, la tasa de alergia al alcohol bencílico, el conservante del suero fisiológico, es del 1.3%, más de 10 veces superior a la de la propia enzima (alrededor del 0.1%). Es decir, es posible que buena parte de lo que hasta ahora se ha notificado como “alergia a la hialuronidasa” fueran reacciones al conservante. Con qué se diluye puede condicionar el riesgo real, y este punto casi no se discute.

Si alguna vez ha tenido una reacción grave por la picadura de una abeja o una avispa, dígalo sin falta. El veneno de abeja también contiene hialuronidasa y se conoce la reacción cruzada; las guías internacionales sitúan este antecedente como contraindicación relativa. Además, tomar inhibidores de la ECA o betabloqueantes, o tener angioedema hereditario, también se clasifica como grupo de riesgo de reacción grave.

Hay datos de que alrededor del 5% de la población general tiene anticuerpos que reaccionan con la enzima recombinante, pero todavía no hay notificaciones de efectos adversos por ello. Cuál de las dos, la de origen animal o la recombinante, disuelve más, no está resuelto porque los resultados de los estudios de laboratorio se contradicen entre sí.

En este apartado no es que la base se divida: las guías chocan de frente entre sí. Lo escribimos tal cual, sin ocultarlo.

La práctica real también está dividida. En una encuesta a 264 profesionales, no la hacen nunca el 29% · la hacen siempre el 25% · la hacen a veces según el antecedente el 38%, y resulta curioso que cuanto más experto y miembro de un panel de consenso, menos la hacían (a veces, 20% frente al 65% de los profesionales en general).

En Corea hay un punto especialmente ambiguo. La etiqueta coreana dice “es deseable” y el consenso internacional más reciente dice “no es válida”. Y, como se ha visto antes, en Corea este propio procedimiento ya está fuera de la ficha técnica, de modo que tampoco está claro si existe la obligación de seguir el texto de la etiqueta tal cual. Ahora bien, si surge un problema, el texto de la etiqueta permanece. Nosotros no ocultamos esta tensión y optamos por hacer primero la anamnesis y plantear un plan distinto en los grupos de riesgo.

Suele decirse “se disuelve y se vuelve a poner 2 semanas después”. Qué son esas 2 semanas es algo que casi siempre queda difuso en la consulta.

No es porque quede enzima. Según lo que describen las guías internacionales, a las 48 horas ya no queda actividad, así que el ácido hialurónico reticulado que se ponga después no se disuelve. Entonces, ¿qué son las 2 semanas? Son el tiempo de espera hasta que baja la hinchazón y el resultado se puede prever. Es decir, no son un tiempo de espera farmacocinético obligado, sino una costumbre por comodidad de observación.

El intervalo hasta repetir el procedimiento cuando se tratan nódulos también varía según la costumbre: en la misma encuesta, 1–2 semanas el 56% y 24–48 horas el 34%. Conviven sin base dos costumbres que se diferencian en más del doble. Nosotros intentamos localizar la literatura primaria de este apartado pero no llegamos al texto original, y por eso no lo presentamos como una “cifra confirmada”.

Aquí tampoco está fijado. La reducción de volumen se produce sobre todo en la primera hora tras la administración y la actividad enzimática dura unas 6 horas, pero la guía más usada dice que se evalúe a las 48 horas. Por otro lado, una formulación agrupada en un bloque puede tardar 24 horas en resolverse por completo.

Que no esté fijado “cuándo se valora” es peligroso en la práctica. Porque lleva a seguir añadiendo al juzgar que todavía no se ha disuelto del todo. Nosotros tomamos como norma no intentar terminarlo el mismo día y volver a mirarlo dejando un intervalo — como se ha visto antes, repartir también fue más rápido en las medidas.

La línea que este texto quiere dejar. La frase “se puede revertir” vale solo para la familia del ácido hialurónico, y aun dentro de ella lo que hace falta cambia mucho según el producto. Y cuando se elige una familia que no se puede revertir, saber eso de antemano tiene que ser parte del diseño del procedimiento. Que no se pueda revertir no quiere decir “para siempre”, sino “si algo sale mal, solo quedan el tiempo y los procedimientos físicos”.

Este artículo ha sido redactado y revisado por el Dr. Lee Chi-Hak, director médico de la Clínica Miso de Daegu, Corea del Sur. De los estudios citados en el texto hemos anotado a la vez el diseño, el tamaño y las limitaciones declaradas por los propios autores, y los apartados de los que no hemos encontrado datos figuran como no encontrados.