Hialuronidase — apa yang bisa dikembalikan dan apa yang tidak

Semua sediaan hialuronidase yang dipakai di Korea berukuran 1,500 IU. Pada Juli 2024 sebuah produk rekombinan untuk pertama kalinya memperoleh izin edar di Korea, sehingga pilihan antara asal hewan dan rekombinan kini juga ada di sini.

Tidak ada “melarutkan filler” dalam indikasi yang disetujui. Kalimat pada label Korea ada dua: “peningkatan daya tembus pada injeksi subkutan atau intramuskular, anestesi lokal, dan infus subkutan” dan “mempercepat penyerapan kembali cairan dan darah yang berlebih di dalam jaringan”. Tujuan melarutkan filler tidak termasuk di dalamnya. Karena itu seluruh penggunaan untuk tujuan estetika berada di luar label (off-label). Inggris · Amerika Serikat · Uni Eropa pun sama. Pedoman konsensus Inggris menyatakan secara tegas bahwa fakta ini harus disampaikan kepada pasien sebagai bagian dari proses persetujuan, sedangkan pedoman tertulis yang setara di Korea tidak kami temukan.

Aturan pakai pada label Korea hanya satu baris: 1,500 IU dilarutkan dalam 1 mL air untuk injeksi atau larutan garam fisiologis. Dosis menurut area dan menurut situasi yang akan kita lihat di bawah semuanya adalah angka yang lahir di luar label ini.

Yang penting pada tabel ini adalah kolom paling kanan. Apakah dasar dari kalimat “tidak larut” itu percobaan yang benar-benar dilakukan, atau kesimpulan yang ditarik dari mekanisme, berbeda-beda menurut golongan.

Hialuronidase hanya memutus ikatan tertentu pada asam hialuronat. Karena itu tidak ada alasan enzim ini bekerja pada polikaprolakton · asam polilaktat · polinukleotida · dermis aselular. Kesimpulan ini sangat mungkin benar. Hanya saja kami tidak menemukan pustaka yang mengujinya secara langsung, sehingga kami tidak menulis “telah dipastikan lewat percobaan”.

CaHA adalah pengecualian — di sini ada percobaan yang gagal

Khusus CaHA, “tidak larut” bukan kesimpulan dari mekanisme. Dalam percobaan yang menyuntikkan CaHA ke arteri fasialis kadaver lalu merendamnya selama 24 jam dengan natrium tiosulfat pada tiga konsentrasi, dan dikombinasikan dengan hialuronidase 300 IU, pada semua kondisi CaHA di dalam arteri tetap tertinggal. Kalimat para penulisnya begini — “Efek samping akibat pemberian filler berbahan CaHA ke dalam arteri masih belum memiliki penawar yang memadai.”

Pada praklinis lain yang memakai babi pun, tanda penguraian oleh natrium tiosulfat tidak teramati baik di tabung percobaan maupun pada makhluk hidup, dan kerjanya sesuai dengan penyebaran, bukan penguraian. Di samping itu, di area yang ditangani muncul nekrosis dan perdarahan sehingga para penulis mencatatnya sebagai penghalang penggunaan. Namun ada pula penelitian terpisah yang melaporkan bahwa “natrium tiosulfat melarutkan CaHA”, sehingga bagian ini masih diperdebatkan.

Pernyataan yang tepat adalah sebagai berikut. Untuk CaHA yang menggumpal di dalam jaringan seperti pada nodul, masih tersisa ruang untuk mencoba sesuatu, tetapi dalam keadaan pembuluh darah tersumbat, saat ini tidak ada obat yang bekerja. Karena itu, untuk golongan CaHA, informasi yang lebih tepat bagi pasien bukan “tidak larut” melainkan “kalau terjadi masalah, yang ada hanya waktu dan tindakan fisik”. Untuk sediaan non-asam-hialuronat, alternatif yang ditawarkan pustaka adalah steroid intralesi, 5-FU, serta insisi · pengeluaran — semuanya tindakan yang dapat meninggalkan bekas luka.

Sampai pada “karena ini asam hialuronat, maka larut” memang betul. Namun seberapa cepat dan seberapa banyak yang dibutuhkan sangat berbeda antarproduk. Ada data pengukuran yang menguraikan 16 produk sampai tuntas pada kondisi yang sama (37 derajat, penambahan enzim dalam jumlah sama setiap 5 menit).

Kesimpulan para penulis adalah “teknologi pembuatan merupakan faktor yang paling menentukan, melebihi ada atau tidaknya ikatan silang”. Nyatanya ada pula pengukuran terpisah yang menunjukkan sediaan tanpa ikatan silang yang distabilkan lebih kaku daripada dua produk berikat silang dan lebih lama bertahan terhadap enzim — modulus elastisitas 523 Pa berbanding 376 Pa · 158 Pa, waktu ketahanan 39.2 menit berbanding 14.6 menit · 21.8 menit.

Karena itu rumus konversi “5 unit melarutkan 0.1 mL asam hialuronat” sulit dipakai begitu saja. Angka ini yang paling luas dikutip dan pedoman aslinya sendiri memberi catatan bahwa “variasi dalam pustaka besar”, tetapi ia berbenturan langsung dengan selisih 12.5 kali yang ditunjukkan pengukuran di atas. Satu pedoman konsensus internasional bahkan menyatakan secara tegas bahwa “tidak ada konsentrasi baku maupun dosis baku yang tertulis dalam pustaka”.

Satu hal lagi — “unit” tidak setara antarproduk. Produk yang dipakai pustaka luar negeri ada yang 150 U per vial dan ada yang 1,500 IU. Karena unit didefinisikan bukan lewat massa melainkan lewat metode uji potensi, “300 unit” dalam artikel luar negeri tidak boleh dipindahkan begitu saja ke produk 1,500 IU di Korea.

Dengan jumlah total yang sama pun, memasukkannya secara terbagi ternyata lebih cepat. Ketika enzim dimasukkan lima kali dengan jarak 5 menit ke sediaan yang paling tahan, waktu sampai 90% terurai adalah 26.2 menit, sedangkan jumlah total yang sama yang dimasukkan sekali saja memerlukan 46.9 menit — 43% lebih singkat. Pada enzim asal hewan yang dibagi tiga kali pun, laju penguraian pada menit ke-120 lebih unggul, 90.7% berbanding 77.2%.

Mekanismenya sudah diketahui. Laju penguraian enzim mencapai puncaknya dalam 5 menit pertama setelah pemberian, lalu turun sehingga setelah 60 menit tinggal pada tingkat yang dapat diabaikan. Para penulis menilai penyebabnya adalah enzim yang berangsur menjadi tidak aktif. Dengan kata lain, sebagian besar enzim yang dituang sekaligus mati sebelum sempat bekerja. Hanya bukti pengukuran inilah yang dapat menjawab pertanyaan “kenapa tidak dilarutkan semua sekaligus”.

Implikasi klinis yang disebut para penulis adalah “dengan dosis kecil yang terbagi sehingga jumlah total berkurang, efek samping dapat ditekan sambil tetap menjaga rentang penguraian yang optimal”. Namun data ini berasal dari kondisi laboratorium, dan bahwa manfaat dengan proporsi yang sama muncul pada manusia belum dipastikan.

Ketika filler menyumbat pembuluh darah, “hialuronidase dalam jumlah besar” adalah prinsip yang tersebar luas. Namun pustaka yang menjadi titik tolak prinsip ini adalah seri kasus yang merangkum pengalaman klinis dua tahun dari satu penulis, bukan uji acak terkendali. Penulisnya sendiri mencatat bahwa “diperlukan penelitian tambahan untuk menetapkan parameter yang optimal”.

Setelah itu muncul tinjauan pustaka sistematis dan meta-analisis rintisan (15 penelitian · 223 pasien) dengan hasil sebagai berikut.

Dari hasil ini kita tidak dapat mengatakan “dosis rendah lebih unggul”. Sebab hasilnya tidak bermakna. Namun kita dapat mengatakan “bukti bahwa dosis tinggi lebih unggul pun tidak ada”. Yang pasti di bidang ini sekarang adalah memulai dengan cepat, bukan memasukkan dalam jumlah banyak.

Kalau disuntikkan sambil dilihat dengan ultrasonografi, dosisnya turun jauh

Pada meta-analisis yang mengumpulkan kasus penyuntikan setelah letak sumbatan dipastikan dengan ultrasonografi (4 penelitian · 55 orang), keluar angka pemulihan penuh 94.6%. Cara membasahi area luas tanpa melihat berada di sekitar 77.8%. Yang lebih mencolok adalah dosisnya — dosis nyata dengan panduan ultrasonografi yang dikutip pedoman internasional yang sama adalah rata-rata 35–60 unit, sedangkan cara konvensional yang dianjurkan dokumen yang sama adalah 1,500 unit.

Kalau kedua angka itu dibagi, selisihnya 25 sampai 43 kali. Artinya, protokol dosis tinggi bisa jadi hanyalah cara lain untuk mengatakan “karena tidak tahu ada di mana, semuanya dibasahi”. Namun data panduan ultrasonografi masih kecil, 4 penelitian dengan 55 orang, dan para penulisnya sendiri mencatat perlunya penelitian dengan kekuatan uji yang lebih tinggi.

Reaksi alergi dilaporkan pada kisaran 0.05–0.7%, dan satu pedoman internasional merangkumnya sebagai sekitar 0.1%. Angka ini mencakup reaksi lokal ringan dan reaksi tertunda sekaligus, dan anafilaksis tipe segera jauh lebih rendah dari itu — yang dilaporkan di bidang estetika hanya tiga laporan kasus (empat pasien). Tentu saja ini bisa jadi karena pelaporan yang kurang.

Angka yang justru lebih tinggi ada di tempat lain. Menurut rangkuman pedoman internasional, angka alergi terhadap benzil alkohol, pengawet dalam larutan garam fisiologis, adalah 1.3%, lebih dari 10 kali lebih tinggi daripada enzimnya sendiri (sekitar 0.1%). Artinya, ada kemungkinan bahwa sebagian besar yang selama ini dilaporkan sebagai “alergi hialuronidase” sebenarnya adalah reaksi terhadap pengawet. Dengan apa obat itu dilarutkan bisa menentukan risiko yang sebenarnya, tetapi hal ini hampir tidak pernah dibicarakan.

Kalau Anda pernah mengalami reaksi berat karena sengatan lebah atau tawon, mohon sampaikan kepada kami. Racun lebah juga mengandung hialuronidase sehingga reaksi silang sudah dikenal, dan pedoman internasional menempatkan riwayat ini sebagai kontraindikasi relatif. Selain itu, mereka yang memakai penghambat ACE atau penyekat beta, serta yang memiliki angioedema herediter, juga digolongkan sebagai kelompok berisiko reaksi berat.

Ada data yang menyebut sekitar 5% populasi umum memiliki antibodi yang bereaksi terhadap enzim rekombinan, tetapi laporan efek samping akibat hal itu belum ada. Mana yang melarutkan lebih baik antara asal hewan dan rekombinan belum menemukan kesimpulan karena hasil antarpenelitian laboratorium saling bertentangan.

Pada butir ini yang berbeda bukan sekadar kekuatan bukti, melainkan pedoman yang berbenturan langsung satu sama lain. Kami menuliskannya apa adanya tanpa menutupi.

Praktik nyatanya pun terbelah. Dalam survei terhadap 264 praktisi, tidak pernah melakukan 29% · selalu melakukan 25% · kadang melakukan sesuai riwayat 38%, dan menariknya semakin seseorang termasuk pakar dalam panel konsensus, semakin jarang ia melakukannya (kadang 20% berbanding praktisi umum 65%).

Ada titik yang sangat rancu di Korea. Label Korea menulis “dianjurkan”, sementara konsensus internasional terbaru mengatakan “tidak sahih”. Dan seperti yang kita lihat tadi, karena tindakan ini sendiri di Korea sudah berada di luar label, apakah ada kewajiban mengikuti kalimat label itu apa adanya pun tidak jelas. Namun bila terjadi masalah, kalimat label itu tetap ada. Kami tidak menutupi ketegangan ini, dan memilih jalan melakukan anamnesis riwayat lebih dulu lalu menyusun rencana yang berbeda untuk kelompok berisiko.

Umum dikatakan “disuntik lagi dua minggu setelah dilarutkan”. Apa sebenarnya dua minggu ini hampir selalu dikaburkan dalam konsultasi.

Bukan karena enzimnya masih tertinggal. Menurut uraian pedoman internasional, dalam 48 jam aktivitasnya sudah tidak tersisa, sehingga asam hialuronat berikat silang yang dimasukkan setelah itu tidak akan larut. Kalau begitu, dua minggu itu apa — itu adalah waktu menunggu sampai bengkak mereda sehingga hasilnya bisa diperkirakan. Artinya ini kebiasaan demi kemudahan pengamatan, bukan keharusan farmakokinetik.

Jarak pengulangan tindakan saat menangani nodul pun terbelah antarkebiasaan — pada survei yang sama, 1–2 minggu 56%, 24–48 jam 34%. Dua kebiasaan yang berbeda lebih dari dua kali lipat hidup berdampingan tanpa dasar. Kami mencoba mencari pustaka primer untuk butir ini tetapi tidak sampai ke naskah aslinya, sehingga kami tidak menyajikannya sebagai “angka yang terkonfirmasi”.

Di sini pun belum ada ketetapan. Penyusutan volume paling besar terjadi pada 1 jam pertama setelah pemberian dan aktivitas enzim bertahan sekitar 6 jam, tetapi pedoman yang luas dipakai menganjurkan penilaian setelah 48 jam. Sementara itu, sediaan yang menggumpal menjadi satu bongkah kadang memerlukan 24 jam sampai benar-benar tuntas.

Tidak ditetapkannya “kapan dinilai” berbahaya dalam praktik. Sebab orang jadi terus menambah karena menilai bahwa larutnya belum cukup. Kami menjadikan tidak berusaha menuntaskan pada hari yang sama, melainkan melihat kembali setelah diberi jarak sebagai dasar — seperti terlihat di atas, membagi pemberian juga lebih cepat dalam pengukuran.

Satu baris yang ingin ditinggalkan tulisan ini. Kalimat “bisa dikembalikan” berlaku hanya untuk golongan asam hialuronat, dan di dalamnya pun apa yang dibutuhkan sangat berbeda menurut produknya. Dan saat memilih golongan yang tidak bisa dikembalikan, mengetahui fakta itu lebih dahulu semestinya menjadi bagian dari perancangan tindakan. Tidak bisa dikembalikan tidak berarti “menetap selamanya”, melainkan “kalau terjadi masalah, yang ada hanya waktu dan tindakan fisik”.

Artikel ini disusun · ditinjau oleh dr. Lee Chi-Hak, direktur medis Klinik Miso di Daegu, Korea Selatan. Untuk penelitian yang dikutip dalam teks kami menuliskan rancangan dan ukurannya sekaligus batasan yang dinyatakan para penulisnya, dan butir yang datanya tidak kami temukan kami tulis sebagai tidak ditemukan.