Kolagen yang katanya dibuat booster — tipe I dan tipe III, serta cara mengukurnya

Mari luruskan lebih dahulu satu salah paham yang sering muncul. Banyak bahan menjelaskan tipe III sebagai “kolagen muda yang hanya ada di lapisan dangkal”, padahal bahwa tipe I dan tipe III sama-sama hadir di semua lapisan dermis pada kulit manusia sudah dilaporkan sejak tahun 1970-an. Dan yang menentukan ketebalan serat tipe I adalah tipe V. Artinya, dikotomi “tipe I berbanding tipe III” itu sendiri sudah kasar secara biologis.

Rasio I:III pada kulit normal berbeda-beda menurut sumbernya — sejauh yang kami pastikan, mulai dari 0.95 bila kulit janin ikut dihitung, dan kira-kira antara 2.3 sampai 3 setelah usia remaja, terbelah menurut metode pengukuran (kromatografi cair kinerja tinggi / imunohistokimia / kuantifikasi hidroksiprolin) dan menurut area. Tidak ada “nilai normal” yang tunggal. Anda akan sering melihat angka seperti “kulit muda tipe I 80% · tipe III 15%”, tetapi kami tidak sampai ke sumber primer angka tersebut.

Penjelasan “membuat kolagen yang baik (tipe I) dan menghindari kolagen yang buruk (tipe III)” dipakai secara luas. Kalau ditelusuri dari mana kerangka ini berasal, ia berujung pada urutan waktu penyembuhan luka — pengamatan bahwa tipe III bertambah pada jaringan granulasi awal luka lalu kemudian digantikan tipe I. Itu adalah uraian waktu “awal/akhir”, bukan soal baik dan buruk.

Bila jaringan parut yang sesungguhnya diukur, arahnya justru berlawanan.

Namun baris lanjut usia pada tabel ini berarah sebaliknya — parut 2.67 lebih rendah daripada normal 2.97. Pada remaja dan dewasa rasio I:III parut lebih tinggi daripada normal, tetapi pada lanjut usia tidak demikian. Kami tidak menemukan bahan yang menjelaskan sebabnya, dan kami membiarkan tabelnya apa adanya sambil menuliskan fakta ini.

Pada data yang sama, jumlah mutlak tipe I pada parut remaja adalah sekitar 2 kali kulit normal. Nilai yang dirangkum tinjauan lain pun demikian: kulit sehat I/III 2.1–3.1 berbanding jaringan parut sekitar 5:1. Artinya, yang mendekati parut bukanlah kelebihan tipe III melainkan kelebihan tipe I.

Percobaan pada hewan melangkah selangkah lebih jauh. Pada tikus yang kekurangan kolagen tipe III, miofibroblas bertambah dan luas parut pada hari ke-21 setelah cedera bermakna lebih besar daripada tikus normal. Parut justru memburuk ketika tipe III kurang. Namun ini data tikus sehingga tidak dapat dipindahkan begitu saja ke wajah manusia. Yang dapat kami katakan hanya sampai bahwa anggapan umum “tipe III itu buruk” setidaknya bukan fakta yang mapan dalam pustaka.

Sebagai tambahan, apakah tipe III bertambah atau berkurang seiring usia pun berarah berlawanan pada dua penelitian primer pada manusia. Penelitian tahun 1987 yang mengukur dengan kromatografi cair menyebut proporsi tipe III meningkat pada lanjut usia, sedangkan penelitian tahun 2011 yang mengukur dengan imunohistokimia dan hidroksiprolin menyebutnya menurun. Yang kedua terbit pada jurnal yang kredibilitas telaah sejawatnya diperdebatkan, dan hal itu kami sampaikan bersamaan.

Di sinilah inti tulisan ini. Angka “% tipe I” pada booster sebagian besar keluar dari foto yang diwarnai dengan picrosirius red lalu dilihat dengan mikroskop polarisasi. Caranya adalah mengukur luas area warna merah dan hijau.

Namun warna itu tidak berarti tipe kolagen. Dua hal yang dilaporkan penelitian verifikasi tahun 2014 bersifat menentukan — ① ketika meja mikroskop diputar 90 derajat, serat yang merah berubah menjadi hijau dan yang hijau berubah menjadi merah. Komposisinya sama sekali tidak berubah. ② Pada kulit pasien penyakit genetik yang kekurangan kolagen tipe III (Ehlers-Danlos tipe vaskular) pun teramati serat berwarna hijau. Kalimat para penulisnya begini — “Perubahan warna tidak mencerminkan perubahan apa pun pada komposisi fibril kolagen.”

Pada tahun 2021 dilakukan verifikasi ulang dengan imunohistokimia sebagai acuan. Kesimpulannya adalah “sesuai untuk penilaian kolagen total tetapi tidak dapat membedakan tipe kolagen”, dan tertulis bahwa “untuk mendeteksi tipe III, imunohistokimia lebih unggul daripada pewarnaan ini”.

Kalau begitu, apa yang dilihat warna tersebut — ketebalan serat, kerapatan berkas, dan arahnya. Bila jaringan tertata ulang akibat tindakan, warnanya bisa berubah meski tidak ada satu pun tipe yang berubah. Dan serat tipe I yang baru terbentuk pun tampak “hijau” selama masih halus — itulah sebabnya dua tafsiran, “hijau = belum matang” dan “hijau = tipe III”, terpakai bercampur dalam berbagai bahan.

Pewarnaan berbasis warna lain yang lazim dipakai pada jaringan hewan pun bernasib sama. Orang membacanya sebagai “biru = kolagen baru”, padahal itu bukan hasil pemastian dengan antibodi khas tipe, melainkan dugaan dari warnanya.

Kami memilahnya berdasarkan manusia atau hewan, ada tidaknya biopsi, dan apakah tipenya dibedakan. Tabel ini bukan tabel untuk memeringkat unggul dan tidaknya, melainkan tabel yang menunjukkan sejauh mana buktinya sudah sampai.

Jumlah sampelnya harus Anda lihat bersamaan. Bukti jaringan manusia di bidang ini berskala paling besar 24 orang dan sebagian besar 5–20 orang. Banyak yang hanya membandingkan sebelum dan sesudah tindakan tanpa kelompok kontrol, dan tidak jarang hanya ada satu spesimen per penelitian. Sebuah tinjauan pustaka sistematis mencatat bahwa seluruh penelitian yang ditelaahnya menerima penilaian “risiko bias serius” untuk faktor perancu, dan komentar yang menyertainya menunjuk bahwa “karena sama sekali tidak ada kelompok kontrol terapi tunggal, manfaat relatifnya tidak dapat diketahui”.

Sebagian besar pustaka di bidang ini didukung produsen — beberapa tinjauan sistematis dan tinjauan terkait CaHA yang kami pastikan disponsori produsen atau ditulis bersama karyawan produsen, dan pernyataan konsensus PN pun didukung produsen. Itu tidak lantas berarti salah, tetapi kita harus membacanya sambil mengetahui hal itu.

Alasan terbesar mengapa kesimpulan berbeda antarpenelitian pada produk yang sama dan golongan yang sama adalah waktu pengukuran.

Karena itu jawaban jujur atas “kolagen tipe apa yang dibuat booster” adalah “berbeda menurut kapan diukur”. Diukur pada 2 bulan tampak tipe III yang bertambah, diukur pada 9 bulan tampak tipe I yang bertambah. Kedua hasil itu bukan saling bertentangan, melainkan bisa jadi titik waktu yang berbeda dari proses yang sama. Namun bahan pemasaran umumnya mengutip hanya satu titik waktu yang menguntungkan.

Areanya pun harus Anda lihat bersamaan. Bukti jaringan CaHA yang luas dikutip dan sebagian bukti PCL berasal dari kulit perut (kulit yang dipotong pada operasi abdominoplasti). Perut dan wajah berbeda dalam ketebalan dermis, kerapatan kelenjar sebasea · folikel rambut, beban mekanis, dan derajat penuaan akibat cahaya. Prinsip “jangan pakai kulit punggung tikus seolah-olah wajah manusia” semestinya berlanjut juga menjadi “jangan pakai kulit perut manusia seolah-olah wajah manusia”.

Pada percobaan sel sering kita lihat hasil berupa “ekspresi gen kolagen tipe I meningkat sekian kali lipat”. Ini bukan berarti protein terbentuk sebanyak itu. Kolagen tipe I adalah gen yang pengaturannya kuat pada tahap setelah gennya dibaca, sehingga meski mRNA bertambah, sintesis protein · sekresi · perakitan seratnya diatur secara tersendiri.

Ada percobaan yang lebih menentukan. Partikel PLLA sama sekali tidak merangsang kolagen ketika hanya fibroblas yang dibiakkan, dan baru merangsang ketika dibiakkan bersama makrofag. Judul yang diberikan para penulisnya adalah “Metodenya yang menentukan (Method Is Matter)”. Zat yang sama bisa berefek dan bisa juga tidak, tergantung rancangan percobaannya. Ini sekaligus berarti bahwa kerja biostimulator lahir bukan dari satu sel, melainkan dari keseluruhan proses yang bernama reaksi benda asing.

Terakhir, ini pembedaan yang paling penting. Pada jaringan parut hipertrofik dan keloid, kolagennya justru lebih banyak. Jadi “kolagen meningkat sekian persen” dengan sendirinya bukan kabar baik dan bukan pula kabar buruk. Yang menentukan mutu jaringan adalah susunan · ketebalan · ikatan silangnya, bukan jumlahnya.

Di sini ada satu variabel yang jarang dibahas — miofibroblas. Penelitian-penelitian biostimulator melaporkan peningkatan kolagen, tetapi pada percobaan hewan yang memakai PLLA, penanda miofibroblas meningkat secara bermakna. Miofibroblas adalah pemeran utama kontraksi luka dan jaringan parut. Dibandingkan “tipe apa yang bertambah”, “berapa lama miofibroblas bertahan” bisa jadi lebih menentukan nasib jaringan, tetapi penelitian booster yang melaporkan butir ini sekaligus hampir tidak kami temukan.

Kalau begitu, apakah artinya booster tidak berguna — tidak. Bahwa hasilnya membaik secara klinis terkonfirmasi pada sumbu yang terpisah. Ada data yang menunjukkan angka perbaikan kerutan lebih tinggi daripada kelompok kontrol pada uji acak terkendali, dan angka-angka itu kami rangkum di apa yang terkonfirmasi untuk tiap golongan booster kolagen. Yang dikatakan tulisan ini bukan “tidak ada efeknya”, melainkan bahwa ketika kalimat “tipe I meningkat sekian persen” disajikan sebagai bukti efek klinis, bobot sebenarnya kalimat itu lebih ringan daripada yang kita kira.

Satu baris yang ingin ditinggalkan tulisan ini. Bila Anda melihat kalimat “kolagen tipe I meningkat”, tanyakan tiga hal — manusia atau hewan, diukur dengan apa, dan diukur kapan. Dengan memastikan ketiganya, bobot kalimat yang sama bisa berubah jauh.

Artikel ini disusun · ditinjau oleh dr. Lee Chi-Hak, direktur medis Klinik Miso di Daegu, Korea Selatan. Untuk penelitian yang dikutip dalam teks kami menuliskan rancangan dan ukurannya sekaligus batasan yang dinyatakan para penulisnya, dan butir yang datanya tidak kami temukan kami tulis sebagai tidak ditemukan.